Capmatinibs effekt på centralnervesystemet ved NSCLC med hjernemetastaser med cfDNA-positive MET-ændringer

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EU [EU] databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Alder >18 år ved studieoptagelse.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

4. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L uden vækstfaktorstøtte
   2. Blodplader ≥ 100 x 109/L
   3. Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
   4. Beregnet kreatininclearance (ved hjælp af Cockcroft-Gault formel) ≥ 45 ml/min.
   5. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (øvre grænse for normal)
   6. Aspartattransaminase (AST) ≤ 3 x ULN, undtagen for patienter med levermetastaser, som kun må inkluderes, hvis AST ≤ 5 x ULN
   7. Alanintransaminase (ALT) ≤ 3 x ULN, bortset fra patienter med levermetastaser, som kun må inkluderes, hvis ALT ≤ 5 x ULN
   8. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5,0 x UL
   9. Asymptomatisk serumamylase ≤ grad 2. Patienter med grad 1 eller grad 2 serumamylase i begyndelsen af ​​undersøgelsen skal bekræftes, at de ikke har nogen tegn og/eller symptomer, der tyder på pancreatitis eller pancreasskade (f.eks. forhøjet P-amylase, unormale billeddiagnostiske fund af bugspytkirtlen osv.)
   10. Serumlipase ≤ ULN
5. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
6. Deltagerne skal have en forventet levetid på mindst 3 måneder
7. Bekræftet histologisk eller cytologisk diagnose af fase IV ikke-pladeepitel-NSCLC.
8. Ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser skal være > 1 målbar CNS-læsion pr. RANO-BM (> 10 mm), som er asymptomatisk i fravær af steroider. Forudgående stråling er tilladt, hvis progression er blevet dokumenteret efter stråling, og kun strålingsnekrose eller pseudoprogression er usandsynlig.
9. I stand til at gennemgå magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
10. Positiv for MET-amplifikation eller METΔex14-mutation ved brug af Predicines cfDNA-assay (PredicineCARE). Patienter med påvisning af MET-amplifikation eller METΔex14-mutation, der anvender en alternativ CLIA-certificeret blodbaseret ctDNA- eller cfDNA-analyse, kan tillades efter PI's skøn.
11. Tilgængeligt arkivvæv eller i stand til at gennemgå en biopsi.
12. Et hvilket som helst antal linjer af tidligere terapi er tilladt.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med tidligere MET-tyrosinkinasehæmmer eller HGF-målrettet behandling. Behandling med andre MET-målrettede terapier såsom monoklonale antistoffer kan tillades efter PI's skøn.
2. Tidligere SRS eller WBXRT uden tegn på CNS-progression.
3. Deltagere, som samtidig får kortikosteroider, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis patienter er på kortikosteroider for endokrine mangler eller andre tumorassocierede symptomer end CNS-relaterede, skal dosis være stabiliseret (eller faldende) i mindst 5 dage før første dosis af capmatinib. Bemærk: dosis af steroider skal være stabil i 5 dage før baseline hjerne-MR.
4. Patienter med symptomgivende hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom er udelukket. Patienter med asymptomatisk leptomeningeal sygdom kan tillades efter hovedforskerens skøn.
5. Tilstedeværelse eller historie af en anden malign sygdom end NSCLC, der er blevet diagnosticeret og krævet behandling inden for de seneste 3 år. Undtagelser fra denne udelukkelse omfatter: fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudcancer og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type.
6. Deltagere med andre kendte målrettede molekylære ændringer (såsom ROS1-, RET-, NTRK1-3-translokationer eller BRAF-mutation), som kan være kandidater til alternative målrettede terapier som relevant i henhold til lokale regler og behandlingsretningslinjer
7. Deltagere med EGFR-mutant og ALK-fusionspositiv NSCLC er udelukket.
8. Tilstedeværelse eller historie af interstitiel lungesygdom eller interstitiel lungebetændelse, herunder klinisk signifikant strålingspneumonitis (dvs. påvirker dagligdags aktiviteter eller kræver terapeutisk intervention)

9. Klinisk signifikante, ukontrollerede hjertesygdomme, herunder:

   1. Ustabil angina inden for 6 måneder før screening
   2. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
   3. Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
   4. Ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv medicin. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før tilmelding
   5. Ventrikulære arytmier
   6. Supraventrikulære og nodale arytmier, der ikke kontrolleres med medicin
   7. Anden hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicin
   8. QTcF ≥ 470 ms på screenings-EKG'et (som gennemsnit af tredobbelt EKG)
   9. Anamnese med familiært langt QT-syndrom, pludselig død eller medfødt langt QT-syndrom
10. Thoraxstrålebehandling til lungefelter ≤ 4 uger før påbegyndelse af capmatinib eller forsøgspersoner, der ikke er kommet sig efter strålebehandlingsrelaterede toksiciteter. For alle andre anatomiske steder (inklusive strålebehandling af thoraxhvirvler og ribben), strålebehandling ≤ 2 uger før påbegyndelse af capmatinib eller forsøgspersoner, der ikke er kommet sig efter klinisk signifikante strålebehandlingsrelaterede toksiciteter. Palliativ strålebehandling af knoglelæsioner ≤ 2 uger før start af capmatinib er tilladt.
11. Større kirurgi (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken) inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling (2 uger til resektion af hjernemetastaser) eller forsøgspersoner, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan procedure. Videoassisteret thoraxkirurgi (VATS) og mediastinoskopi tæller ikke med som større operation, og forsøgspersoner kan tilmeldes undersøgelsen ≥1 uge efter proceduren
12. Deltagere, der fik behandling med stærke inducere af CYP3A og kunne ikke seponeres mindst 1 uge før påbegyndelse af behandling med capmatinib og i undersøgelsens varighed.
13. Deltagere, der modtager behandling med et hvilket som helst enzym-inducerende antikonvulsivt middel, som ikke kan seponeres mindst 1 uge før første dosis af capmatinib og i hele undersøgelsens varighed. Deltagere på ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva er kvalificerede
14. Tidligere systemisk anti-cancer (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaccine) og forsøgsmidler inden for 4 uger eller ≤ 5 x halveringstid af midlet (alt efter hvad der er kortest) før første dosis capmatinib. Hvis tidligere behandling er et monoklonalt antistof, skal behandlingen seponeres mindst 4 uger før første dosis capmatinib. Hvis tidligere behandling er et oralt målrettet middel, skal behandlingen seponeres mindst 5 x halveringstid af midlet.
15. Svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​capmatinib væsentligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom)
16. Aktuel eller forventet brug af en forbudt medicin som i afsnit 6.2.2 og tabel 6-3.
17. Deltagere med kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af hjælpestofferne i capmatinib (crospovidon, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, povidon, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat, kolloid siliciumdioxid og forskellige belægningspræmixer)
18. Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere deltagerens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. aktiv infektion, inflammation, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemer osv. .
19. Gravide eller ammende (ammende) kvinder.

20. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 7 dage efter behandlingens ophør. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne
    • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention. I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling.

    Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden) hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før studiestart. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

21. Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager medicin og i 7 dage efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom er påkrævet for alle seksuelt aktive mænd for at forhindre dem i at blive far til et barn OG for at forhindre levering af undersøgelsesbehandling via sædvæske til partneren. Derudover må mandlige deltagere ikke donere sæd i det ovenfor angivne tidsrum
22. Patienter, der modtog levende vacciner (f.eks. intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, skoldkopper, TY21a tyfusvacciner og COVID 19-vacciner, hvis en levende COVID 19-vaccine bliver tilgængelig) inden for 30 dage før den første dosis af IP.