Werkzaamheid van capmatinib in het centrale zenuwstelsel bij NSCLC met hersenmetastasen met cfDNA-positieve MET-veranderingen

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle plaatselijk vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act in de VS, Europese Unie [EU] Data Privacy Directive in de EU) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, waaronder screening evaluaties.
2. Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

4. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L zonder groeifactorondersteuning
   2. Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   3. Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
   4. Berekende creatinineklaring (met behulp van Cockcroft-Gault-formule) ≥ 45 ml/min
   5. Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal)
   6. Aspartaattransaminase (ASAT) ≤ 3 x ULN, behalve patiënten met levermetastasen, die mogen alleen geïncludeerd worden als ASAT ≤ 5 x ULN
   7. Alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3 x ULN, behalve patiënten met levermetastasen, die mogen alleen geïncludeerd worden als ALAT ≤ 5 x ULN
   8. Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 5,0 x UL
   9. Asymptomatisch serumamylase ≤ graad 2. Van patiënten met serumamylase graad 1 of graad 2 aan het begin van het onderzoek moet worden bevestigd dat ze geen tekenen en/of symptomen hebben die wijzen op pancreatitis of pancreasbeschadiging (bijv. verhoogde P-amylase, abnormale beeldvormende bevindingen van pancreas, enz.)
   10. Serumlipase ≤ ULN
5. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
6. Deelnemers moeten een levensverwachting hebben van minimaal 3 maanden
7. Bevestigde histologische of cytologische diagnose van stadium IV niet-plaveiselcel NSCLC.
8. Onbehandelde asymptomatische hersenmetastasen moeten > 1 meetbare CZS-laesie per RANO-BM (> 10 mm) zijn, wat asymptomatisch is bij afwezigheid van steroïden. Voorafgaande bestraling is toegestaan ​​als progressie is gedocumenteerd na bestraling en alleen stralingsnecrose of pseudoprogressie onwaarschijnlijk is.
9. Geschikt voor het ondergaan van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
10. Positief voor MET-amplificatie of METΔex14-mutatie met behulp van Predicine's cfDNA-assay (PredicineCARE). Patiënten met detectie van MET-amplificatie of METΔex14-mutatie die gebruik maken van een alternatieve CLIA-gecertificeerde op bloed gebaseerde ctDNA- of cfDNA-assay kunnen worden toegelaten naar goeddunken van de PI.
11. Beschikbaar archiefmateriaal of in staat om een ​​biopsie te ondergaan.
12. Elk aantal lijnen van eerdere therapie is toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met eerdere MET-tyrosinekinaseremmer of HGF-gerichte therapie. Behandeling met andere MET-gerichte therapieën zoals monoklonale antilichamen kan worden toegestaan ​​naar goeddunken van de PI.
2. Eerdere SRS of WBXRT zonder bewijs van CZS-progressie.
3. Deelnemers die gelijktijdig corticosteroïden krijgen, moeten een stabiele of afnemende dosis hebben gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Als patiënten corticosteroïden gebruiken voor endocriene deficiënties of tumorgerelateerde symptomen anders dan CZS-gerelateerd, moet de dosis gestabiliseerd (of verlaagd) zijn gedurende ten minste 5 dagen vóór de eerste dosis capmatinib. Opmerking: de dosis steroïden moet gedurende 5 dagen stabiel zijn vóór de baseline hersen-MRI.
4. Patiënten met symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte zijn uitgesloten. Patiënten met asymptomatische leptomeningeale ziekte kunnen worden toegelaten naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.
5. Aanwezigheid of geschiedenis van een andere kwaadaardige ziekte dan NSCLC die in de afgelopen 3 jaar is gediagnosticeerd en waarvoor therapie nodig was. Uitzonderingen op deze uitsluiting zijn onder meer: ​​volledig gereseceerde basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom van de huid, en volledig gereseceerd carcinoom in situ van elk type.
6. Deelnemers met andere bekende targetbare moleculaire veranderingen (zoals ROS1-, RET-, NTRK1-3-translocaties of BRAF-mutatie) die mogelijk in aanmerking komen voor alternatieve gerichte therapieën zoals van toepassing volgens lokale regelgeving en behandelingsrichtlijnen
7. Deelnemers met EGFR-mutant en ALK-fusie-positieve NSCLC zijn uitgesloten.
8. Aanwezigheid of geschiedenis van interstitiële longziekte of interstitiële pneumonitis, inclusief klinisch significante bestralingspneumonitis (d.w.z. die de activiteiten van het dagelijks leven beïnvloedt of therapeutische interventie vereist)

9. Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoeningen, waaronder:

   1. Instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan screening
   2. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
   3. Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
   4. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk (SBP) ≥ 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva. Het starten of aanpassen van antihypertensiva is voorafgaand aan de inschrijving toegestaan
   5. Ventriculaire aritmieën
   6. Supraventriculaire en nodale aritmieën die niet onder controle zijn met medicatie
   7. Andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie
   8. QTcF ≥ 470 ms op het screenings-ECG (als gemiddelde van drievoudig ECG)
   9. Geschiedenis van familiair lang QT-syndroom, plotseling overlijden of aangeboren lang QT-syndroom
10. Thoracale radiotherapie van longvelden ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten met capmatinib of proefpersonen die niet zijn hersteld van radiotherapiegerelateerde toxiciteiten. Voor alle andere anatomische locaties (inclusief radiotherapie van borstwervels en ribben), radiotherapie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten met capmatinib of patiënten die niet hersteld zijn van klinisch significante radiotherapiegerelateerde toxiciteiten. Palliatieve radiotherapie voor botlaesies ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten met capmatinib is toegestaan.
11. Grote operatie (bijv. intrathoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (2 weken voor resectie van hersenmetastasen) of proefpersonen die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure. Video-geassisteerde thoracale chirurgie (VATS) en mediastinoscopie worden niet meegeteld als grote chirurgie en proefpersonen kunnen ≥1 week na de procedure worden opgenomen in het onderzoek
12. Deelnemers die een behandeling kregen met sterke inductoren van CYP3A en die niet konden worden stopgezet ten minste 1 week voorafgaand aan de start van de behandeling met capmatinib en voor de duur van het onderzoek.
13. Deelnemers die behandeld worden met een enzym-inducerend anticonvulsivum dat niet kan worden stopgezet ten minste 1 week voor de eerste dosis capmatinib, en voor de duur van het onderzoek. Deelnemers aan niet-enzyminducerende anticonvulsiva komen in aanmerking
14. Eerdere systemische kankerbestrijding (chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, vaccin) en middelen in onderzoek binnen 4 weken of ≤ 5 x de halfwaardetijd van het middel (afhankelijk van welke korter is) vóór de eerste dosis capmatinib. Als de eerdere behandeling een monoklonaal antilichaam is, moet de behandeling ten minste 4 weken vóór de eerste dosis capmatinib worden gestaakt. Als de vorige behandeling een oraal gericht middel is, moet de behandeling worden gestaakt ten minste 5 x de halfwaardetijd van het middel.
15. Verstoring van de maagdarmfunctie of maagdarmziekte die de absorptie van capmatinib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of malabsorptiesyndroom)
16. Huidig ​​of verwacht gebruik van verboden medicatie zoals in paragraaf 6.2.2 en tabel 6-3.
17. Deelnemers met een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van capmatinib (crospovidon, mannitol, microkristallijne cellulose, povidon, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide en verschillende premixen voor coatings)
18. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de deelnemer aan de klinische studie vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures, bijv. actieve infectie, ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken, sociale/psychologische problemen, enz. .
19. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen.

20. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 7 dagen na het stoppen van de behandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Sterilisatie van vrouwen (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie hebben ondergaan), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon
    • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie. In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.

    Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. hysterectomie) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voor aanvang van het onderzoek. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

21. Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 7 dagen na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom is vereist voor alle seksueel actieve mannen om te voorkomen dat ze een kind verwekken EN om te voorkomen dat de studiebehandeling via zaadvloeistof aan de partner wordt toegediend. Bovendien mogen mannelijke deelnemers gedurende de hierboven vermelde periode geen sperma doneren
22. Patiënten die levende vaccins kregen (bijv. intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gele koorts-, varicella-, TY21a-tyfusvaccins en COVID 19-vaccins als er een levend COVID 19-vaccin beschikbaar komt) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP.