Kapmatinibin teho keskushermostoon NSCLC:ssä, jossa on aivometastaaseja ja cfDNA-positiivisia MET-muutoksia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja kaikki paikallisesti vaadittavat valtuutukset (esim. sairausvakuutuksen siirrettävyys ja vastuullisuuslaki Yhdysvalloissa, Euroopan unionin [EU] tietosuojadirektiivi EU:ssa), jotka on saatu potilaalta/laillisesta edustajasta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulonta-arvioinnit.
2. Ikä >18 vuotta opiskeluhetkellä.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.

4. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ilman kasvutekijätukea
   2. Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l
   3. Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl
   4. Laskettu kreatiniinipuhdistuma (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa) ≥ 45 ml/min
   5. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (normaalin yläraja)
   6. Aspartaattitransaminaasi (AST) ≤ 3 x ULN, paitsi potilailla, joilla on maksametastaasseja, jotka voidaan ottaa mukaan vain, jos ASAT ≤ 5 x ULN
   7. Alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3 x ULN, paitsi potilailla, joilla on maksaetäpesäkkeitä, jotka voidaan ottaa mukaan vain, jos ALAT ≤ 5 x ULN
   8. Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 5,0 x UL
   9. Oireeton seerumin amylaasi ≤ Grade 2. Potilailla, joilla on asteen 1 tai 2 seerumin amylaasi tutkimuksen alussa, on varmistettava, ettei heillä ole haimatulehdukseen tai haimavaurioon viittaavia merkkejä ja/tai oireita (esim. kohonnut P-amylaasi, epänormaalit haiman kuvantamislöydökset jne.)
   10. Seerumin lipaasi ≤ ULN
5. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
6. Osallistujien elinajanodote on oltava vähintään 3 kuukautta
7. Vahvistettu histologinen tai sytologinen diagnoosi IV-vaiheen ei-squamous-NSSCLC:stä.
8. Hoitamattomien oireettomien aivometastaasien on oltava > 1 mitattavissa oleva keskushermostovaurio RANO-BM:ää kohden (> 10 mm), joka on oireeton steroidien puuttuessa. Aiempi säteilytys on sallittu, jos eteneminen on dokumentoitu säteilyn jälkeen ja vain säteilynekroosi tai pseudoprogressio on epätodennäköistä.
9. Kykenee magneettikuvaukseen (MRI).
10. Positiivinen MET-amplifikaatiolle tai METΔex14-mutaatiolle käyttämällä Predicinen cfDNA-määritystä (PredicineCARE). Potilaat, joilla on havaittu MET-amplifikaatio tai METΔex14-mutaatio käyttämällä vaihtoehtoista CLIA-sertifioitua veripohjaista ctDNA- tai cfDNA-määritystä, voidaan sallia PI:n harkinnan mukaan.
11. Käytettävissä oleva arkistokudos tai jolle voidaan tehdä biopsia.
12. Mikä tahansa määrä aikaisempia hoitoja on sallittu.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hoito aikaisemmalla MET-tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla tai HGF-kohdistushoidolla. Hoito muilla MET-kohdennettuilla hoidoilla, kuten monoklonaalisilla vasta-aineilla, voidaan sallia PI:n harkinnan mukaan.
2. Aikaisempi SRS tai WBXRT ilman näyttöä keskushermoston etenemisestä.
3. Osallistujien, jotka saavat samanaikaisesti kortikosteroideja, on oltava vakaa tai laskeva annos vähintään 1 kuukauden ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Jos potilaat käyttävät kortikosteroideja hormonaalisten häiriötekijöiden tai muiden kuin keskushermostoon liittyvien kasvaimiin liittyvien oireiden vuoksi, annoksen on oltava vakiintunut (tai sitä on pienennettävä) vähintään 5 päivää ennen ensimmäistä kapmatinibi-annosta. Huomautus: steroidiannoksen on oltava vakaa 5 päivää ennen aivojen magneettikuvausta.
4. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja tai leptomeningeaalista sairautta, eivät sisälly. Potilaat, joilla on oireeton leptomeningeaalinen sairaus, voidaan hyväksyä päätutkijan harkinnan mukaan.
5. Muun pahanlaatuisen sairauden kuin NSCLC:n olemassaolo tai historia, joka on diagnosoitu ja vaatinut hoitoa viimeisen kolmen vuoden aikana. Poikkeuksia tähän poissulkemiseen ovat: täysin resektoitu tyvisolu- ja levyepiteelisolusyövät ja kaiken tyyppinen kokonaan resektoitu karsinooma in situ.
6. Osallistujat, joilla on muita tunnettuja kohdistettavia molekyylimuutoksia (kuten ROS1-, RET-, NTRK1-3-translokaatioita tai BRAF-mutaatio), jotka saattavat olla ehdokkaita vaihtoehtoisiin kohdennettuihin hoitoihin paikallisten määräysten ja hoito-ohjeiden mukaisesti.
7. Osallistujat, joilla on EGFR-mutantti ja ALK-fuusiopositiivinen NSCLC, suljetaan pois.
8. Interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien kliinisesti merkittävä säteilykeuhkotulehdus (eli joka vaikuttaa jokapäiväiseen elämään tai vaatii hoitoa)

9. Kliinisesti merkittävät, hallitsemattomat sydänsairaudet, mukaan lukien:

   1. Epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
   2. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
   3. Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
   4. Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen verenpaine (SBP) on ≥ 160 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 100 mm Hg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman. Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen ilmoittautumista
   5. Ventrikulaariset rytmihäiriöt
   6. Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä
   7. Muut sydämen rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä
   8. QTcF ≥ 470 ms seulonta-EKG:ssä (kolmen EKG:n keskiarvona)
   9. Aiempi familiaalinen pitkä QT-oireyhtymä, äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä
10. Keuhkokenttien rintakehän sädehoito ≤ 4 viikkoa ennen kapmatinibihoidon aloittamista tai henkilöt, jotka eivät ole toipuneet sädehoitoon liittyvistä toksisista vaikutuksista. Kaikissa muissa anatomisissa kohdissa (mukaan lukien rintanikamien ja kylkiluiden sädehoito) sädehoito ≤ 2 viikkoa ennen kapmatinibihoidon aloittamista tai henkilöt, jotka eivät ole toipuneet kliinisesti merkittävistä sädehoitoon liittyvistä toksisuudesta. Luuvaurioiden palliatiivinen sädehoito on sallittu ≤ 2 viikkoa ennen kapmatinibihoidon aloittamista.
11. Suuret leikkaukset (esim. rintakehän, vatsansisäinen tai lantion sisäinen) 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (2 viikkoa aivometastaasien resektioon) tai henkilöt, jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista. Videoavusteista rintakehäkirurgiaa (VATS) ja mediastinoskopiaa ei lasketa suureksi leikkaukseksi, ja koehenkilöt voidaan ottaa mukaan tutkimukseen ≥ 1 viikon kuluttua toimenpiteestä
12. Osallistujat, jotka saivat hoitoa vahvoilla CYP3A-indusoijilla ja joita ei voitu keskeyttää vähintään 1 viikko ennen kapmatinibihoidon aloittamista eikä tutkimuksen ajan.
13. Osallistujat, jotka saavat hoitoa millä tahansa entsyymejä indusoivalla antikonvulsiivisella lääkkeellä, jota ei voida keskeyttää vähintään 1 viikko ennen ensimmäistä kapmatinibiannosta ja tutkimuksen ajan. Osallistujat, jotka käyttävät ei-entsyymejä indusoivia kouristuslääkkeitä, ovat kelvollisia
14. Aiempi systeeminen syöpälääke (kemoterapia, immunoterapia, biologinen hoito, rokote) ja tutkittavat aineet 4 viikon sisällä tai ≤ 5 x lääkkeen puoliintumisaika (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä kapmatinibi-annosta. Jos aiempi hoito on monoklonaalinen vasta-aine, hoito on keskeytettävä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä kapmatinibi-annosta. Jos edellinen hoito on suun kautta kohdistettua lääkettä, hoito on keskeytettävä vähintään 5 x lääkkeen puoliintumisaika.
15. GI-toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa kapmatinibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai imeytymishäiriö)
16. Kielletyn lääkkeen nykyinen tai odotettu käyttö kuten kohdassa 6.2.2 ja taulukko 6-3.
17. Osallistujat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin kapmatinibin apuaineelle (krospovidoni, mannitoli, mikrokiteinen selluloosa, povidoni, natriumlauryylisulfaatti, magnesiumstearaatti, kolloidinen piidioksidi ja erilaiset pinnoitteen esiseokset)
18. Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen osallistujan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi, esim. aktiivinen infektio, tulehdus, suolitukos, kyvyttömyys niellä lääkitystä, sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne. .
19. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset.

20. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja 7 päivän ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

    • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
    • Naisen sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto, johon liittyy kohdunpoisto tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
    • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani
    • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy. Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten olisi pitänyt olla vakaana samalla pillerillä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.

    Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia eikä heillä ole hedelmällistä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukainen, vasomotoriset oireet historiassa) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (sisältäen tai ilman). kohdunpoisto) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimukseen tuloa. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.

21. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 7 päivää hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana. Kaikilta seksuaalisesti aktiivisilta miehiltä vaaditaan kondomi, jotta he eivät saa lasta ja estetään tutkimushoidon toimittaminen siemennesteen kautta kumppanille. Lisäksi miespuoliset osallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä yllä mainittuna ajanjaksona
22. Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä rokotteita (esim. intranasaalinen influenssa, tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, oraalinen polio, BCG, keltakuume, vesirokko, TY21a-lavantautirokotteet ja COVID 19 -rokotteet, jos elävä COVID 19 -rokote tulee saataville) ensimmäisten 30 päivän aikana annos IP:tä.