Efficacité du système nerveux central du capmatinib dans le NSCLC avec métastases cérébrales avec altérations MET positives à l'ADNcf

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Le consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, la loi sur la portabilité et la responsabilité en matière d'assurance maladie aux États-Unis, la directive sur la confidentialité des données de l'Union européenne [UE] dans l'UE) obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris évaluations de dépistage.
2. Âge> 18 ans au moment de l'entrée à l'étude.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

4. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sans prise en charge du facteur de croissance
   2. Plaquettes ≥ 100 x 109/L
   3. Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
   4. Clairance de la créatinine calculée (selon la formule Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/min
   5. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale)
   6. Aspartate transaminase (AST) ≤ 3 x LSN, sauf pour les patients présentant des métastases hépatiques, qui ne peuvent être inclus que si AST ≤ 5 x LSN
   7. Alanine transaminase (ALT) ≤ 3 x LSN, sauf pour les patients présentant des métastases hépatiques, qui ne peuvent être inclus que si ALT ≤ 5 x LSN
   8. Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5,0 x UL
   9. Amylase sérique asymptomatique ≤ Grade 2. Les patients présentant une amylase sérique de grade 1 ou 2 au début de l'étude doivent être confirmés comme n'ayant aucun signe et/ou symptôme suggérant une pancréatite ou une lésion pancréatique (par ex. P-amylase élevée, résultats d'imagerie anormaux du pancréas, etc.)
   10. Lipase sérique ≤ LSN
5. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
6. Les participants doivent avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois
7. Diagnostic histologique ou cytologique confirmé de CPNPC non squameux de stade IV.
8. Les métastases cérébrales asymptomatiques non traitées doivent être > 1 lésion mesurable du SNC par RANO-BM (> 10 mm) qui est asymptomatique en l'absence de stéroïdes. Une radiothérapie préalable est autorisée si la progression a été documentée après la radiothérapie et que seule une nécrose radique ou une pseudo-progression est peu probable.
9. Capable de subir une imagerie par résonance magnétique (IRM).
10. Positif pour l'amplification MET ou la mutation METΔex14 en utilisant le test cfDNA de Predicine (PredicineCARE). Les patients présentant une détection d'amplification MET ou de mutation METΔex14 utilisant un autre test d'ADNc ou d'ADNc à base de sang certifié CLIA peuvent être autorisés à la discrétion du PI.
11. Tissu d'archives disponible ou pouvant subir une biopsie.
12. N'importe quel nombre de lignes de traitement antérieur est autorisé.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par un inhibiteur de la tyrosine kinase MET ou une thérapie ciblant l'HGF. Le traitement avec d'autres thérapies ciblées MET telles que les anticorps monoclonaux peut être autorisé à la discrétion du PI.
2. SRS ou WBXRT antérieurs sans signe de progression du SNC.
3. Les participants qui reçoivent des corticostéroïdes concomitants doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 mois avant la première dose du traitement à l'étude. Si les patients sont sous corticostéroïdes pour des déficiences endocriniennes ou des symptômes associés à la tumeur autres que liés au SNC, la dose doit avoir été stabilisée (ou diminuée) pendant au moins 5 jours avant la première dose de capmatinib. Remarque : la dose de stéroïdes doit être stable pendant 5 jours avant l'IRM cérébrale initiale.
4. Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou une maladie leptoméningée sont exclus. Les patients atteints d'une maladie leptoméningée asymptomatique peuvent être admis à la discrétion de l'investigateur principal.
5. Présence ou antécédents d'une maladie maligne autre que le NSCLC qui a été diagnostiquée et a nécessité un traitement au cours des 3 dernières années. Les exceptions à cette exclusion comprennent : les cancers cutanés basocellulaires et épidermoïdes complètement réséqués et les carcinomes in situ complètement réséqués de tout type.
6. Participants présentant d'autres altérations moléculaires ciblables connues (telles que les translocations ROS1, RET, NTRK1-3 ou la mutation BRAF) qui pourraient être candidats à des thérapies ciblées alternatives, conformément aux réglementations locales et aux directives de traitement
7. Les participants avec un mutant EGFR et un NSCLC positif à la fusion ALK sont exclus.
8. Présence ou antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie interstitielle, y compris une pneumopathie radique cliniquement significative (c'est-à-dire affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique)

9. Maladies cardiaques cliniquement significatives et non contrôlées, notamment :

   1. Angor instable dans les 6 mois précédant le dépistage
   2. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage
   3. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
   4. Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mm Hg, avec ou sans antihypertenseurs. L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'inscription
   5. Arythmies ventriculaires
   6. Arythmies supraventriculaires et nodales non contrôlées par des médicaments
   7. Autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments
   8. QTcF ≥ 470 ms sur l'ECG de dépistage (moyenne de l'ECG en triple)
   9. Antécédents de syndrome du QT long familial, de mort subite ou de syndrome du QT long congénital
10. Radiothérapie thoracique sur les champs pulmonaires ≤ 4 semaines avant le début du capmatinib ou sujets qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie. Pour tous les autres sites anatomiques (y compris la radiothérapie des vertèbres thoraciques et des côtes), radiothérapie ≤ 2 semaines avant de commencer le capmatinib ou les sujets qui ne se sont pas remis de toxicités liées à la radiothérapie cliniquement significatives. La radiothérapie palliative pour les lésions osseuses ≤ 2 semaines avant le début du capmatinib est autorisée.
11. Chirurgie majeure (par exemple, intra-thoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude (2 semaines pour la résection de métastases cérébrales) ou sujets qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle procédure. La chirurgie thoracique assistée par vidéo (VATS) et la médiastinoscopie ne seront pas comptées comme une chirurgie majeure et les sujets peuvent être inscrits à l'étude ≥ 1 semaine après la procédure
12. Les participants recevant un traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A et qui ne pouvaient pas être interrompus au moins 1 semaine avant le début du traitement par capmatinib et pendant la durée de l'étude.
13. Participants recevant un traitement avec un anticonvulsivant inducteur enzymatique qui ne peut pas être interrompu au moins 1 semaine avant la première dose de capmatinib, et pendant la durée de l'étude. Les participants sous anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques sont éligibles
14. Antécédents anticancéreux systémiques (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, vaccin) et agents expérimentaux dans les 4 semaines ou ≤ 5 x demi-vie de l'agent (selon la plus courte) avant la première dose de capmatinib. Si le traitement précédent est un anticorps monoclonal, le traitement doit être interrompu au moins 4 semaines avant la première dose de capmatinib. Si le traitement précédent est un agent ciblé par voie orale, le traitement doit être interrompu au moins 5 fois la demi-vie de l'agent.
15. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du capmatinib (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption)
16. Utilisation actuelle ou prévue d'un médicament interdit comme dans la section 6.2.2 et le tableau 6-3.
17. Participants présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du capmatinib (crospovidone, mannitol, cellulose microcristalline, povidone, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium colloïdal et divers prémélanges d'enrobage)
18. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du participant à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par exemple, infection active, inflammation, obstruction intestinale, incapacité d'avaler des médicaments, problèmes sociaux/psychologiques, etc. .
19. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).

20. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, sauf si elles utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 7 jours après l'arrêt du traitement. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet
    • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique. En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.

    Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant l'entrée à l'étude. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer

21. Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant du médicament et pendant 7 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif est requis pour tous les hommes sexuellement actifs pour les empêcher de concevoir un enfant ET pour empêcher l'administration du traitement de l'étude via le liquide séminal au partenaire. De plus, les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant la période spécifiée ci-dessus
22. Patients ayant reçu des vaccins vivants (par exemple, grippe intranasale, rougeole, oreillons, rubéole, poliomyélite orale, BCG, fièvre jaune, varicelle, vaccins contre la typhoïde TY21a et vaccins COVID 19 si un vaccin vivant COVID 19 devient disponible) dans les 30 jours précédant le premier dose de PI.