Eficacia del sistema nervioso central de capmatinib en NSCLC con metástasis cerebrales con alteraciones MET positivas de cfDNA

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos en EE. UU., Directiva de Privacidad de Datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidos evaluaciones de detección.
2. Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

4. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sin soporte de factor de crecimiento
   2. Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
   4. Aclaramiento de creatinina calculado (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min
   5. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad)
   6. Aspartato transaminasa (AST) ≤ 3 x ULN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo pueden incluirse si AST ≤ 5 x ULN
   7. Alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 x ULN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo pueden incluirse si ALT ≤ 5 x ULN
   8. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5,0 x UL
   9. Amilasa sérica asintomática ≤ Grado 2. Se debe confirmar que los pacientes con amilasa sérica de Grado 1 o Grado 2 al comienzo del estudio no presenten signos y/o síntomas que sugieran pancreatitis o lesión pancreática (p. P-amilasa elevada, hallazgos anormales en las imágenes del páncreas, etc.)
   10. Lipasa sérica ≤ LSN
5. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
6. Los participantes deben tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
7. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de NSCLC no escamoso en estadio IV.
8. Las metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas deben ser > 1 lesión medible del SNC por RANO-BM (> 10 mm) que es asintomática en ausencia de esteroides. Se permite la radiación previa si se ha documentado la progresión después de la radiación y solo es improbable la necrosis por radiación o la pseudoprogresión.
9. Capaz de someterse a imágenes de resonancia magnética (IRM).
10. Positivo para amplificación de MET o mutación METΔex14 utilizando el ensayo cfDNA de Predicine (PredicineCARE). Los pacientes con detección de amplificación de MET o mutación de METΔex14 que utilicen un ensayo alternativo de ctDNA o cfDNA basado en sangre certificado por CLIA pueden ser admitidos a discreción del PI.
11. Tejido de archivo disponible o capaz de someterse a una biopsia.
12. Se permite cualquier número de líneas de terapia previa.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con inhibidor de la tirosina quinasa MET o terapia dirigida al HGF. El tratamiento con otras terapias dirigidas a MET, como los anticuerpos monoclonales, puede permitirse a discreción del IP.
2. SRS o WBXRT previos sin evidencia de progresión del SNC.
3. Los participantes que reciben corticosteroides concomitantes deben tener una dosis estable o decreciente durante al menos 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Si los pacientes están tomando corticosteroides por deficiencias endocrinas o síntomas asociados con el tumor que no estén relacionados con el SNC, la dosis debe haberse estabilizado (o disminuido) durante al menos 5 días antes de la primera dosis de capmatinib. Nota: la dosis de esteroides debe ser estable durante 5 días antes de la resonancia magnética cerebral de referencia.
4. Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad leptomeníngea. Los pacientes con enfermedad leptomeníngea asintomática pueden ser admitidos a discreción del investigador principal.
5. Presencia o antecedentes de una enfermedad maligna distinta del NSCLC que se haya diagnosticado y haya requerido tratamiento en los últimos 3 años. Las excepciones a esta exclusión incluyen: cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados, y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
6. Participantes con otras alteraciones moleculares dirigidas conocidas (como translocaciones ROS1, RET, NTRK1-3 o mutación BRAF) que podrían ser candidatos a terapias dirigidas alternativas según corresponda según las normas locales y las pautas de tratamiento
7. Se excluyen los participantes con NSCLC con mutación de EGFR y fusión ALK positiva.
8. Presencia o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis intersticial, incluida la neumonitis por radiación clínicamente significativa (es decir, que afecta las actividades de la vida diaria o requiere intervención terapéutica)

9. Enfermedades cardíacas clínicamente significativas y no controladas que incluyen:

   1. Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la selección
   2. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección
   3. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
   4. Hipertensión no controlada definida por una Presión Arterial Sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg y/o Presión Arterial Diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva. Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la inscripción
   5. Arritmias ventriculares
   6. Arritmias supraventriculares y nodales no controladas con medicación
   7. Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación
   8. QTcF ≥ 470 ms en el ECG de cribado (como media de ECG por triplicado)
   9. Antecedentes de síndrome de QT largo familiar, muerte súbita o síndrome de QT largo congénito
10. Radioterapia torácica a los campos pulmonares ≤ 4 semanas antes de comenzar con capmatinib o sujetos que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia. Para todos los demás sitios anatómicos (incluida la radioterapia en las vértebras torácicas y las costillas), radioterapia ≤ 2 semanas antes de comenzar con capmatinib o sujetos que no se han recuperado de las toxicidades clínicamente significativas relacionadas con la radioterapia. Se permite la radioterapia paliativa para lesiones óseas ≤ 2 semanas antes de comenzar con capmatinib.
11. Cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (2 semanas para la resección de metástasis cerebrales) o sujetos que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento. La cirugía torácica asistida por video (VATS) y la mediastinoscopia no se contarán como cirugía mayor y los sujetos pueden inscribirse en el estudio ≥1 semana después del procedimiento.
12. Los participantes que recibieron tratamiento con inductores potentes de CYP3A y no pudieron suspenderlo al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con capmatinib y durante la duración del estudio.
13. Participantes que reciben tratamiento con cualquier anticonvulsivo inductor de enzimas que no se puede suspender al menos 1 semana antes de la primera dosis de capmatinib y durante la duración del estudio. Los participantes que toman anticonvulsivos que no inducen enzimas son elegibles
14. Agentes anticancerígenos sistémicos previos (quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, vacuna) y agentes en investigación dentro de las 4 semanas o ≤ 5 veces la vida media del agente (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de capmatinib. Si el tratamiento previo es un anticuerpo monoclonal, entonces el tratamiento debe suspenderse al menos 4 semanas antes de la primera dosis de capmatinib. Si el tratamiento anterior es un agente dirigido oral, entonces el tratamiento debe suspenderse al menos 5 veces la vida media del agente.
15. Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de capmatinib (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados)
16. Uso actual o esperado de un medicamento prohibido como en la Sección 6.2.2 y la Tabla 6-3.
17. Participantes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de capmatinib (crospovidona, manitol, celulosa microcristalina, povidona, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y varias premezclas de recubrimiento)
18. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del participante en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección activa, inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc. .
19. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes).

20. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 7 días después de suspender el tratamiento. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para los sujetos femeninos en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.
    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica. En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

    Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o han tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes del ingreso al estudio. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

21. Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman la droga y durante 7 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Se requiere un condón para todos los hombres sexualmente activos para evitar que engendren un hijo Y para evitar la entrega del tratamiento del estudio a través del líquido seminal a la pareja. Además, los participantes masculinos no deben donar esperma durante el período de tiempo especificado anteriormente.
22. Pacientes que recibieron vacunas vivas (p. ej., influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, BCG, fiebre amarilla, varicela, vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a y vacunas contra la COVID 19 si una vacuna viva contra la COVID 19 está disponible) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP.