Эффективность капматиниба в отношении центральной нервной системы при НМРЛ с метастазами в головной мозг с положительными изменениями МЕТ cfDNA

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое разрешение, требуемое на местном уровне (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США, Директива о конфиденциальности данных Европейского союза [ЕС] в ЕС), полученные от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст >18 лет на момент начала исследования.
3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

4. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л без поддержки фактора роста
   2. Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
   3. Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
   4. Расчетный клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 45 мл/мин.
   5. Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (верхняя граница нормы)
   6. Аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 3 x ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые могут быть включены только в том случае, если АСТ ≤ 5 x ВГН
   7. Аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3 x ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые могут быть включены только в том случае, если АЛТ ≤ 5 x ВГН
   8. Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 5,0 x UL
   9. Бессимптомная амилаза сыворотки ≤ степени 2. У пациентов с уровнем амилазы сыворотки 1 или 2 степени в начале исследования должно быть подтверждено отсутствие признаков и/или симптомов, предполагающих панкреатит или повреждение поджелудочной железы (например, повышенный уровень Р-амилазы, аномальные результаты визуализации поджелудочной железы и т. д.)
   10. Липаза сыворотки ≤ ВГН
5. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
6. Участники должны иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 3 месяцев
7. Подтвержденный гистологический или цитологический диагноз неплоскоклеточного НМРЛ IV стадии.
8. Нелеченые бессимптомные метастазы в головной мозг должны иметь > 1 измеримого поражения ЦНС на RANO-BM (> 10 мм), которое является бессимптомным при отсутствии стероидов. Допускается предварительное облучение, если прогрессирование было документально подтверждено после облучения и маловероятно только лучевой некроз или псевдопрогрессирование.
9. Возможно проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ).
10. Положительный результат на амплификацию MET или мутацию METΔex14 с использованием анализа вкДНК Predicine (PredicineCARE). Пациенты с обнаружением амплификации MET или мутации METΔex14 с использованием альтернативного анализа крови на основе ctDNA или cfDNA, сертифицированного CLIA, могут быть допущены по усмотрению PI.
11. Имеющиеся архивные ткани или способные пройти биопсию.
12. Допустимо любое количество линий предшествующей терапии.

Критерий исключения:

1. Лечение предшествующим ингибитором тирозинкиназы MET или терапией, направленной на HGF. Лечение другими таргетными препаратами МЕТ, такими как моноклональные антитела, может быть разрешено по усмотрению ИП.
2. Предыдущая SRS или WBXRT без признаков прогрессирования ЦНС.
3. Участники, получающие сопутствующие кортикостероиды, должны принимать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 1 месяца до первой дозы исследуемого препарата. Если пациенты принимают кортикостероиды по поводу эндокринной недостаточности или связанных с опухолью симптомов, не связанных с ЦНС, доза должна быть стабилизирована (или снижена) в течение как минимум 5 дней до первой дозы капматиниба. Примечание: доза стероидов должна быть стабильной в течение 5 дней до исходной МРТ головного мозга.
4. Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг или лептоменингеальными заболеваниями исключаются. Пациенты с бессимптомным лептоменингеальным заболеванием могут быть допущены по усмотрению главного исследователя.
5. Наличие или наличие в анамнезе злокачественного заболевания, отличного от НМРЛ, которое было диагностировано и требовало лечения в течение последних 3 лет. Исключения из этого исключения включают: полностью резецированный базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи, а также полностью резецированный рак in situ любого типа.
6. Участники с другими известными целевыми молекулярными изменениями (такими как транслокации ROS1, RET, NTRK1-3 или мутация BRAF), которые могут быть кандидатами на альтернативную таргетную терапию в соответствии с местными нормами и рекомендациями по лечению.
7. Участники с мутацией EGFR и НМРЛ с положительным результатом слияния ALK исключены.
8. Наличие или наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких или интерстициального пневмонита, включая клинически значимый лучевой пневмонит (т. е. влияющий на повседневную активность или требующий терапевтического вмешательства)

9. Клинически значимые, неконтролируемые заболевания сердца, включая:

   1. Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
   2. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
   3. Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   4. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. Начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до регистрации.
   5. Желудочковые аритмии
   6. Наджелудочковые и узловые аритмии, не контролируемые медикаментозно
   7. Другая сердечная аритмия, не купируемая лекарствами
   8. QTcF ≥ 470 мс на скрининговой ЭКГ (среднее значение трехкратной ЭКГ)
   9. История семейного синдрома удлиненного интервала QT, внезапной смерти или врожденного синдрома удлиненного интервала QT.
10. Торакальная лучевая терапия легочных полей за ≤ 4 недель до начала приема капматиниба или субъекты, которые не оправились от токсичности, связанной с лучевой терапией. Для всех других анатомических областей (включая лучевую терапию грудных позвонков и ребер) лучевая терапия ≤ 2 недель до начала приема капматиниба или субъекты, которые не оправились от клинически значимой токсичности, связанной с лучевой терапией. Разрешена паллиативная лучевая терапия при поражениях костей ≤ 2 недель до начала лечения капматинибом.
11. Крупная операция (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения (2 недели для резекции метастазов в головной мозг) или субъекты, которые не оправились от побочных эффектов такой процедуры. Видеоторакальная хирургия (VATS) и медиастиноскопия не будут считаться серьезной операцией, и субъекты могут быть включены в исследование через ≥1 неделю после процедуры.
12. Участники, получавшие лечение сильными индукторами CYP3A, не могли быть прекращены по крайней мере за 1 неделю до начала лечения капматинибом и на время исследования.
13. Участники, получающие лечение любым фермент-индуцирующим противосудорожным препаратом, прием которого нельзя прекратить по крайней мере за 1 неделю до первой дозы капматиниба и на протяжении всего исследования. Участники, принимающие противосудорожные препараты, не вызывающие ферментов, имеют право
14. Предыдущие системные противораковые препараты (химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, вакцина) и исследуемые агенты в течение 4 недель или ≤ 5 x период полувыведения агента (в зависимости от того, что короче) до первой дозы капматиниба. Если предыдущее лечение представляет собой моноклональные антитела, то лечение необходимо прекратить как минимум за 4 недели до первой дозы капматиниба. Если предыдущее лечение было пероральным таргетным агентом, то лечение должно быть прекращено по крайней мере в 5 раз больше периода полувыведения агента.
15. Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию капматиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции)
16. Текущее или предполагаемое использование запрещенного лекарства, как указано в Разделе 6.2.2 и Таблице 6-3.
17. Участники с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ капматиниба (кросповидон, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и различные премиксы для покрытия)
18. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия участника в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, активная инфекция, воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарство, социальные/психологические проблемы и т. д. .
19. Беременные или кормящие (кормящие) женщины.

20. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 7 дней после прекращения лечения. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальная гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
    • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция. В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.

    Женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или если им была проведена хирургическая двусторонняя овариэктомия (с или без гистерэктомия) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до включения в исследование. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

21. Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 7 дней после прекращения лечения, и не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходим всем сексуально активным мужчинам, чтобы они не стали отцами ребенка И чтобы предотвратить передачу исследуемого препарата партнеру через семенную жидкость. Кроме того, участники мужского пола не должны сдавать сперму в течение указанного выше периода времени.
22. Пациенты, получившие живые вакцины (например, интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы, брюшного тифа TY21a и вакцины против COVID-19, если живая вакцина против COVID-19 станет доступной) в течение 30 дней до первой доза ИП.