Efficacia di Capmatinib nel sistema nervoso centrale nel NSCLC con metastasi cerebrali con alterazioni MET positive al cfDNA

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti, Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione europea [UE] nell'UE) ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, tra cui valutazioni di screening.
2. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

4. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L senza supporto del fattore di crescita
   2. Piastrine ≥ 100 x 109/L
   3. Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
   4. Clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min
   5. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma)
   6. Aspartato transaminasi (AST) ≤ 3 x ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che possono essere inclusi solo se AST ≤ 5 x ULN
   7. Alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 x ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che possono essere inclusi solo se ALT ≤ 5 x ULN
   8. Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 5,0 x UL
   9. Amilasi sierica asintomatica ≤ Grado 2. I pazienti con amilasi sierica di Grado 1 o Grado 2 all'inizio dello studio devono essere confermati per non avere segni e/o sintomi che suggeriscano pancreatite o danno pancreatico (ad es. elevata P-amilasi, risultati di imaging anormali del pancreas, ecc.)
   10. Lipasi sierica ≤ ULN
5. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
6. I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi
7. Diagnosi istologica o citologica confermata di NSCLC non squamoso in stadio IV.
8. Le metastasi cerebrali asintomatiche non trattate devono essere > 1 lesione misurabile del SNC per RANO-BM (> 10 mm) che è asintomatica in assenza di steroidi. La radioterapia precedente è consentita se la progressione è stata documentata dopo la radioterapia ed è improbabile solo la necrosi da radiazione o la pseudoprogressione.
9. In grado di sottoporsi a risonanza magnetica (MRI).
10. Positivo per amplificazione MET o mutazione METΔex14 utilizzando il test cfDNA di Predicine (PredicineCARE). I pazienti con rilevamento dell'amplificazione MET o della mutazione METΔex14 che utilizzano un'analisi alternativa del ctDNA o del cfDNA basata sul sangue certificata CLIA possono essere ammessi a discrezione del PI.
11. Tessuto d'archivio disponibile o in grado di sottoporsi a biopsia.
12. È consentito qualsiasi numero di linee di terapia precedente.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con precedente inibitore della tirosina chinasi MET o terapia mirata all'HGF. Il trattamento con altre terapie mirate al MET come gli anticorpi monoclonali può essere consentito a discrezione del PI.
2. Precedente SRS o WBXRT senza evidenza di progressione del sistema nervoso centrale.
3. I partecipanti che stanno ricevendo corticosteroidi concomitanti devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio. Se i pazienti sono in terapia con corticosteroidi per deficit endocrini o sintomi associati al tumore diversi da quelli correlati al SNC, la dose deve essere stata stabilizzata (o diminuita) per almeno 5 giorni prima della prima dose di capmatinib. Nota: la dose di steroidi deve essere stabile per 5 giorni prima della risonanza magnetica cerebrale di base.
4. Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche o malattia leptomeningea. I pazienti con malattia leptomeningea asintomatica possono essere ammessi a discrezione del ricercatore principale.
5. Presenza o storia di una malattia maligna diversa dal NSCLC che è stata diagnosticata e ha richiesto una terapia negli ultimi 3 anni. Le eccezioni a questa esclusione includono: tumori cutanei basocellulari e a cellule squamose completamente resecati e carcinomi in situ di qualsiasi tipo completamente resecati.
6. Partecipanti con altre alterazioni molecolari mirate note (come traslocazioni ROS1, RET, NTRK1-3 o mutazione BRAF) che potrebbero essere candidati a terapie mirate alternative come applicabile dalle normative locali e dalle linee guida terapeutiche
7. Sono esclusi i partecipanti con NSCLC mutante EGFR e positivo alla fusione ALK.
8. Presenza o storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa (cioè, che colpisce le attività della vita quotidiana o che richiede un intervento terapeutico)

9. Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate, tra cui:

   1. Angina instabile entro 6 mesi prima dello screening
   2. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
   3. Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
   4. Ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi. L'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'arruolamento
   5. Aritmie ventricolari
   6. Aritmie sopraventricolari e linfonodali non controllate con farmaci
   7. Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci
   8. QTcF ≥ 470 ms sull'ECG di screening (come media di ECG triplicato)
   9. Storia di sindrome del QT lungo familiare, morte improvvisa o sindrome del QT lungo congenita
10. Radioterapia toracica ai campi polmonari ≤ 4 settimane prima dell'inizio di capmatinib o soggetti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia. Per tutti gli altri siti anatomici (inclusa la radioterapia alle vertebre toraciche e alle costole), radioterapia ≤ 2 settimane prima dell'inizio di capmatinib o soggetti che non si sono ripresi da tossicità correlate alla radioterapia clinicamente significative. È consentita la radioterapia palliativa per lesioni ossee ≤ 2 settimane prima dell'inizio di capmatinib.
11. Chirurgia maggiore (ad es. intra-toracica, intra-addominale o intra-pelvica) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (2 settimane per la resezione delle metastasi cerebrali) o soggetti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura. La chirurgia toracica video-assistita (VATS) e la mediastinoscopia non saranno conteggiate come chirurgia maggiore e i soggetti possono essere arruolati nello studio ≥1 settimana dopo la procedura
12. I partecipanti ricevevano un trattamento con forti induttori del CYP3A e non potevano essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con capmatinib e per la durata dello studio.
13. - Partecipanti che ricevono un trattamento con qualsiasi anticonvulsivante induttore enzimatico che non può essere interrotto almeno 1 settimana prima della prima dose di capmatinib e per la durata dello studio. I partecipanti agli anticonvulsivanti non induttori enzimatici sono ammissibili
14. - Precedente antitumorale sistemico (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, vaccino) e agenti sperimentali entro 4 settimane o ≤ 5 volte l'emivita dell'agente (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose di capmatinib. Se il trattamento precedente è un anticorpo monoclonale, il trattamento deve essere interrotto almeno 4 settimane prima della prima dose di capmatinib. Se il trattamento precedente è un agente mirato orale, allora il trattamento deve essere interrotto almeno 5 volte l'emivita dell'agente.
15. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di capmatinib (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento)
16. Uso attuale o previsto di un farmaco proibito come nella Sezione 6.2.2 e nella Tabella 6-3.
17. Partecipanti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di capmatinib (crospovidone, mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone, sodio lauril solfato, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale e varie premiscele di rivestimento)
18. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del partecipante allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad esempio infezione attiva, infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problemi sociali/psicologici, ecc. .
19. Donne incinte o che allattano (in allattamento).

20. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto
    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica. In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.

    Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima dell'ingresso nello studio. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile

21. I maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. È richiesto un preservativo per tutti i maschi sessualmente attivi per impedire loro di generare un figlio E per impedire la somministrazione del trattamento in studio tramite liquido seminale al partner. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile non devono donare sperma per il periodo di tempo sopra specificato
22. Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi (ad es. influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella, vaccini tifoide TY21a e vaccini COVID 19 se diventa disponibile un vaccino COVID 19 vivo) entro 30 giorni prima del primo dose di IP.