Eficácia do Sistema Nervoso Central do Capmatinibe em NSCLC com Metástases Cerebrais com Alterações MET cfDNA Positivas

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde nos EUA, Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

4. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sem suporte de fator de crescimento
   2. Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
   4. Depuração de creatinina calculada (usando a fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/min
   5. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal)
   6. Aspartato transaminase (AST) ≤ 3 x LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que só podem ser incluídos se AST ≤ 5 x LSN
   7. Alanina transaminase (ALT) ≤ 3 x LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que só podem ser incluídos se ALT ≤ 5 x LSN
   8. Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 5,0 x UL
   9. Amilase sérica assintomática ≤ Grau 2. Os pacientes com amilase sérica de Grau 1 ou Grau 2 no início do estudo devem ser confirmados para não apresentar sinais e/ou sintomas sugestivos de pancreatite ou lesão pancreática (por exemplo, P-amilase elevada, achados de imagem anormais do pâncreas, etc.)
   10. Lipase sérica ≤ LSN
5. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
6. Os participantes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses
7. Diagnóstico histológico ou citológico confirmado de NSCLC não escamoso em estágio IV.
8. As metástases cerebrais assintomáticas não tratadas devem ser > 1 lesão mensurável do SNC por RANO-BM (> 10 mm), que é assintomática na ausência de esteroides. A radiação prévia é permitida se a progressão tiver sido documentada após a radiação e apenas necrose por radiação ou pseudoprogressão for improvável.
9. Capaz de passar por ressonância magnética (MRI).
10. Positivo para amplificação MET ou mutação METΔex14 usando o ensaio cfDNA da Predicine (PredicineCARE). Pacientes com detecção de amplificação de MET ou mutação de METΔex14 utilizando um teste de ctDNA ou cfDNA baseado em sangue certificado CLIA alternativo podem ser permitidos a critério do PI.
11. Tecido de arquivo disponível ou passível de biópsia.
12. Qualquer número de linhas de terapia prévia é permitido.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com inibidor de tirosina quinase MET ou terapia direcionada ao HGF. O tratamento com outras terapias direcionadas ao MET, como anticorpos monoclonais, pode ser permitido a critério do PI.
2. SRS ou WBXRT anteriores sem evidência de progressão do SNC.
3. Os participantes que estão recebendo corticosteróides concomitantes devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo. Se os doentes estiverem a tomar corticosteróides para deficiências endócrinas ou sintomas associados a tumores que não sejam relacionados com o SNC, a dose deve ter sido estabilizada (ou diminuída) durante pelo menos 5 dias antes da primeira dose de capmatinib. Nota: a dose de esteróides deve ser estável por 5 dias antes da ressonância magnética cerebral basal.
4. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas ou doença leptomeníngea são excluídos. Pacientes com doença leptomeníngea assintomática podem ser admitidos a critério do investigador principal.
5. Presença ou história de uma doença maligna diferente de NSCLC que foi diagnosticada e necessitou de terapia nos últimos 3 anos. Exceções a esta exclusão incluem: câncer de pele basocelular e espinocelular completamente ressecado e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.
6. Participantes com outras alterações moleculares alvo conhecidas (como translocações ROS1, RET, NTRK1-3 ou mutação BRAF) que podem ser candidatos a terapias direcionadas alternativas conforme aplicável de acordo com os regulamentos locais e diretrizes de tratamento
7. Participantes com mutante EGFR e NSCLC positivo de fusão ALK são excluídos.
8. Presença ou história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite por radiação clinicamente significativa (ou seja, afetando as atividades da vida diária ou requerendo intervenção terapêutica)

9. Doenças cardíacas não controladas clinicamente significativas, incluindo:

   1. Angina instável dentro de 6 meses antes da triagem
   2. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
   3. História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
   4. Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da inscrição
   5. Arritmias ventriculares
   6. Arritmias supraventriculares e nodais não controladas com medicamentos
   7. Outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos
   8. QTcF ≥ 470 ms no ECG de triagem (como média de ECG triplicado)
   9. História de síndrome do QT longo familiar, morte súbita ou síndrome do QT longo congênito
10. Radioterapia torácica para campos pulmonares ≤ 4 semanas antes do início do capmatinibe ou indivíduos que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia. Para todos os outros locais anatômicos (incluindo radioterapia para vértebras torácicas e costelas), radioterapia ≤ 2 semanas antes do início do capmatinibe ou indivíduos que não se recuperaram de toxicidades clinicamente significativas relacionadas à radioterapia. Radioterapia paliativa para lesões ósseas ≤ 2 semanas antes do início do capmatinibe é permitida.
11. Cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (2 semanas para ressecção de metástases cerebrais) ou indivíduos que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento. A cirurgia torácica videoassistida (VATS) e a mediastinoscopia não serão contadas como cirurgia de grande porte e os indivíduos podem ser incluídos no estudo ≥1 semana após o procedimento
12. Os participantes que receberam tratamento com indutores fortes de CYP3A e não puderam ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com capmatinibe e durante o estudo.
13. Participantes recebendo tratamento com qualquer anticonvulsivante indutor enzimático que não possa ser descontinuado pelo menos 1 semana antes da primeira dose de capmatinibe e durante o estudo. Os participantes em anticonvulsivantes não indutores de enzimas são elegíveis
14. Anti-câncer sistêmico anterior (quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, vacina) e agentes em investigação dentro de 4 semanas ou ≤ 5 x meia-vida do agente (o que for mais curto) antes da primeira dose de capmatinibe. Se o tratamento anterior for um anticorpo monoclonal, o tratamento deve ser descontinuado pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de capmatinib. Se o tratamento anterior for um agente oral direcionado, o tratamento deve ser descontinuado pelo menos 5 vezes a meia-vida do agente.
15. Comprometimento da função GI ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de capmatinibe (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia ou síndrome de má absorção)
16. Uso atual ou esperado de um medicamento proibido conforme a Seção 6.2.2 e a Tabela 6-3.
17. Participantes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes do capmatinibe (crospovidona, manitol, celulose microcristalina, povidona, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e várias pré-misturas de revestimento)
18. Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicasse a participação do participante no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção ativa, inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, questões sociais/psicológicas, etc. .
19. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).

20. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 7 dias após a interrupção do tratamento. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para indivíduos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse indivíduo
    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

    As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da entrada no estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar

21. Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando drogas e por 7 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo é necessário para todos os homens sexualmente ativos para evitar que sejam pais de uma criança E para evitar a entrega do tratamento do estudo via fluido seminal ao parceiro. Além disso, os participantes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período especificado acima
22. Pacientes que receberam vacinas vivas (p. dose de IP.