Wirksamkeit von Capmatinib im zentralen Nervensystem bei NSCLC mit Hirnmetastasen mit cfDNA-positiven MET-Veränderungen

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA, Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Auswertungen.
2. Alter >18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

4. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren
   2. Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
   3. Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
   4. Berechnete Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 45 ml/min
   5. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (obere Normgrenze)
   6. Aspartattransaminase (AST) ≤ 3 x ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur aufgenommen werden dürfen, wenn AST ≤ 5 x ULN
   7. Alanintransaminase (ALT) ≤ 3 x ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur eingeschlossen werden dürfen, wenn ALT ≤ 5 x ULN
   8. Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5,0 x UL
   9. Asymptomatische Serumamylase ≤ Grad 2. Bei Patienten mit Serumamylase Grad 1 oder Grad 2 zu Beginn der Studie muss bestätigt werden, dass sie keine Anzeichen und/oder Symptome aufweisen, die auf eine Pankreatitis oder Pankreasschädigung hindeuten (z. erhöhte P-Amylase, auffällige bildgebende Befunde der Bauchspeicheldrüse usw.)
   10. Serumlipase ≤ ULN
5. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
6. Die Teilnehmer müssen eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben
7. Bestätigte histologische oder zytologische Diagnose eines nicht-plattenepithelialen NSCLC im Stadium IV.
8. Unbehandelte asymptomatische Hirnmetastasen müssen > 1 messbare ZNS-Läsion pro RANO-BM (> 10 mm) sein, die ohne Steroide asymptomatisch ist. Eine vorherige Bestrahlung ist zulässig, wenn eine Progression nach der Bestrahlung dokumentiert wurde und nur eine Strahlennekrose oder Pseudoprogression unwahrscheinlich ist.
9. Kann sich einer Magnetresonanztomographie (MRT) unterziehen.
10. Positiv für MET-Amplifikation oder METΔex14-Mutation unter Verwendung des cfDNA-Assays von Predicine (PredicineCARE). Patienten mit Nachweis einer MET-Amplifikation oder METΔex14-Mutation unter Verwendung eines alternativen CLIA-zertifizierten blutbasierten ctDNA- oder cfDNA-Assays können nach Ermessen des PI zugelassen werden.
11. Verfügbares Archivgewebe oder in der Lage, sich einer Biopsie zu unterziehen.
12. Eine beliebige Anzahl von Vortherapien ist zulässig.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit vorherigem MET-Tyrosinkinase-Inhibitor oder HGF-gerichteter Therapie. Die Behandlung mit anderen MET-gerichteten Therapien wie monoklonalen Antikörpern kann nach Ermessen des PI erlaubt werden.
2. Frühere SRS oder WBXRT ohne Anzeichen einer ZNS-Progression.
3. Teilnehmer, die gleichzeitig Kortikosteroide erhalten, müssen mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten. Wenn Patienten Kortikosteroide wegen endokriner Mängel oder anderen tumorassoziierten Symptomen als denen des ZNS erhalten, muss die Dosis vor der ersten Capmatinib-Dosis mindestens 5 Tage lang stabilisiert (oder verringert) worden sein. Hinweis: Die Steroiddosis muss 5 Tage vor der Grundlinien-MRT des Gehirns stabil sein.
4. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen oder leptomeningealer Erkrankung sind ausgeschlossen. Patienten mit asymptomatischer leptomeningealer Erkrankung können nach Ermessen des leitenden Prüfarztes zugelassen werden.
5. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung als NSCLC, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurde und eine Therapie erforderte. Ausnahmen von diesem Ausschluss sind: vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art.
6. Teilnehmer mit anderen bekannten zielgerichteten molekularen Veränderungen (wie ROS1-, RET-, NTRK1-3-Translokationen oder BRAF-Mutation), die Kandidaten für alternative zielgerichtete Therapien sein könnten, wie sie gemäß den örtlichen Vorschriften und Behandlungsrichtlinien gelten
7. Teilnehmer mit EGFR-Mutanten und ALK-Fusions-positivem NSCLC sind ausgeschlossen.
8. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder interstitiellen Pneumonitis, einschließlich klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis (d. h. Auswirkungen auf Aktivitäten des täglichen Lebens oder Bedarf an therapeutischer Intervention)

9. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich:

   1. Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   2. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   3. Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   4. Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) ≥ 160 mm Hg und/oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor der Einschreibung erlaubt
   5. Ventrikuläre Arrhythmien
   6. Nicht medikamentös beherrschbare supraventrikuläre und nodale Arrhythmien
   7. Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten beherrschbar sind
   8. QTcF ≥ 470 ms im Screening-EKG (als Mittelwert des Dreifach-EKGs)
   9. Vorgeschichte von familiärem Long-QT-Syndrom, plötzlichem Tod oder angeborenem Long-QT-Syndrom
10. Thoraxbestrahlung von Lungenfeldern ≤ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Capmatinib oder Patienten, die sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben. Für alle anderen anatomischen Lokalisationen (einschließlich Strahlentherapie der Brustwirbel und Rippen) Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Capmatinib oder Patienten, die sich nicht von klinisch signifikanten strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben. Palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen ≤ 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Capmatinib ist erlaubt.
11. Größere Operationen (z. B. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (2 Wochen für die Resektion von Hirnmetastasen) oder Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben. Videoassistierte Thoraxchirurgie (VATS) und Mediastinoskopie werden nicht als größere Operation gezählt und die Probanden können ≥ 1 Woche nach dem Eingriff in die Studie aufgenommen werden
12. Teilnehmer, die eine Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren erhielten und die mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit Capmatinib und für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden konnten.
13. Teilnehmer, die eine Behandlung mit einem enzyminduzierenden Antikonvulsivum erhalten, das mindestens 1 Woche vor der ersten Capmatinib-Dosis und für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden kann. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen
14. Vorherige systemische Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Impfstoff) und Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen oder ≤ 5 x Halbwertszeit der Substanz (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Capmatinib-Dosis. Wenn es sich bei der vorherigen Behandlung um einen monoklonalen Antikörper handelt, muss die Behandlung mindestens 4 Wochen vor der ersten Capmatinib-Dosis abgebrochen werden. Wenn es sich bei der vorherigen Behandlung um einen oralen zielgerichteten Wirkstoff handelt, muss die Behandlung nach mindestens dem Fünffachen der Halbwertszeit des Wirkstoffs unterbrochen werden.
15. Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Capmatinib erheblich verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom)
16. Aktueller oder erwarteter Gebrauch eines verbotenen Medikaments wie in Abschnitt 6.2.2 und Tabelle 6-3.
17. Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Capmatinib (Crospovidon, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Povidon, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid und verschiedene Beschichtungsvormischungen)
18. Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Teilnehmers an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde, z. B. aktive Infektion, Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Probleme usw .
19. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.

20. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Einnahme und für 7 Tage nach Beendigung der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein
    • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonkontrazeption. Im Falle der Anwendung oraler Kontrazeptiva sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein.

    Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Studieneintritt. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde

21. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Arzneimittels und für 7 Tage nach Beendigung der Behandlung ein Kondom und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Ein Kondom ist für alle sexuell aktiven Männer erforderlich, um zu verhindern, dass sie ein Kind zeugen UND um zu verhindern, dass das Studienmedikament über die Samenflüssigkeit an den Partner abgegeben wird. Darüber hinaus dürfen männliche Teilnehmer für den oben genannten Zeitraum kein Sperma spenden
22. Patienten, die Lebendimpfstoffe (z. B. intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken-, TY21a-Typhus-Impfstoffe und COVID-19-Impfstoffe, wenn ein COVID-19-Lebendimpfstoff verfügbar wird) innerhalb von 30 Tagen vor dem ersten erhalten haben Dosis von IP.