Sentralnervesystemets effekt av Capmatinib ved NSCLC med hjernemetastaser med cfDNA-positive MET-endringer

Inklusjonskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EUs [EU] dataverndirektiv i EU) innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Alder >18 år ved studiestart.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

4. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L uten vekstfaktorstøtte
   2. Blodplater ≥ 100 x 109/L
   3. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
   4. Beregnet kreatininclearance (ved bruk av Cockcroft-Gault formel) ≥ 45 ml/min.
   5. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (øvre normalgrense)
   6. Aspartattransaminase (AST) ≤ 3 x ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som bare kan inkluderes hvis AST ≤ 5 x ULN
   7. Alanintransaminase (ALT) ≤ 3 x ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som bare kan inkluderes hvis ALT ≤ 5 x ULN
   8. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5,0 x UL
   9. Asymptomatisk serumamylase ≤ grad 2. Pasienter med grad 1 eller grad 2 serumamylase ved begynnelsen av studien må bekreftes å ikke ha noen tegn og/eller symptomer som tyder på pankreatitt eller pankreasskade (f.eks. forhøyet P-amylase, unormale avbildningsfunn av bukspyttkjertelen, etc.)
   10. Serumlipase ≤ ULN
5. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
6. Deltakerne må ha en forventet levetid på minst 3 måneder
7. Bekreftet histologisk eller cytologisk diagnose av stadium IV ikke-plateepitel NSCLC.
8. Ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser må være > 1 målbar CNS-lesjon per RANO-BM (> 10 mm) som er asymptomatisk i fravær av steroider. Forutgående stråling er tillatt dersom progresjon er dokumentert etter stråling og kun strålingsnekrose eller pseudoprogresjon er usannsynlig.
9. Kan gjennomgå magnetisk resonansavbildning (MRI).
10. Positiv for MET-amplifikasjon eller METΔex14-mutasjon ved bruk av Predicines cfDNA-analyse (PredicineCARE). Pasienter med påvisning av MET-amplifikasjon eller METΔex14-mutasjon som bruker en alternativ CLIA-sertifisert blodbasert ctDNA- eller cfDNA-analyse, kan tillates etter PIs skjønn.
11. Tilgjengelig arkivvev eller i stand til å gjennomgå en biopsi.
12. Et hvilket som helst antall linjer med tidligere behandling er tillatt.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med tidligere MET-tyrosinkinasehemmer eller HGF-målrettet behandling. Behandling med andre MET-målrettede terapier som monoklonale antistoffer kan tillates etter PIs skjønn.
2. Tidligere SRS eller WBXRT uten bevis på CNS-progresjon.
3. Deltakere som samtidig får kortikosteroider må ha en stabil eller avtagende dose i minst 1 måned før den første dosen av studiebehandlingen. Hvis pasienter tar kortikosteroider for endokrine mangler eller andre tumorassosierte symptomer enn CNS-relaterte, må dosen ha vært stabilisert (eller synkende) i minst 5 dager før første dose med capmatinib. Merk: dose av steroider må være stabil i 5 dager før baseline hjerne MR.
4. Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom er ekskludert. Pasienter med asymptomatisk leptomeningeal sykdom kan tillates etter hovedforskerens skjønn.
5. Tilstedeværelse eller historie med en annen ondartet sykdom enn NSCLC som har blitt diagnostisert og krevd behandling i løpet av de siste 3 årene. Unntak fra denne eksklusjonen inkluderer: fullstendig resekert basalcelle- og plateepitelhudkreft, og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.
6. Deltakere med andre kjente målrettede molekylære endringer (som ROS1, RET, NTRK1-3-translokasjoner eller BRAF-mutasjoner) som kan være kandidater til alternative målrettede terapier som er aktuelt i henhold til lokale forskrifter og behandlingsretningslinjer
7. Deltakere med EGFR-mutant og ALK-fusjonspositiv NSCLC er ekskludert.
8. Tilstedeværelse eller historie med interstitiell lungesykdom eller interstitiell pneumonitt, inkludert klinisk signifikant strålingspneumonitt (dvs. påvirker dagliglivets aktiviteter eller krever terapeutisk intervensjon)

9. Klinisk signifikante, ukontrollerte hjertesykdommer inkludert:

   1. Ustabil angina innen 6 måneder før screening
   2. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening
   3. Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
   4. Ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv medisin. Oppstart eller justering av antihypertensive medisiner er tillatt før påmelding
   5. Ventrikulære arytmier
   6. Supraventrikulære og nodale arytmier som ikke kontrolleres med medisiner
   7. Annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner
   8. QTcF ≥ 470 ms på screening-EKG (som gjennomsnitt av trippel-EKG)
   9. Anamnese med familiært langt QT-syndrom, plutselig død eller medfødt langt QT-syndrom
10. Torakal strålebehandling til lungefelt ≤ 4 uker før oppstart av capmatinib eller personer som ikke har kommet seg etter strålebehandlingsrelaterte toksisiteter. For alle andre anatomiske steder (inkludert strålebehandling av brystvirvler og ribbeina), strålebehandling ≤ 2 uker før oppstart av capmatinib eller personer som ikke har kommet seg etter klinisk signifikante stråleterapirelaterte toksisiteter. Palliativ strålebehandling for beinlesjoner ≤ 2 uker før oppstart av capmatinib er tillatt.
11. Større kirurgi (f.eks. intra-thorax, intraabdominal eller intra-bekken) innen 4 uker før start av studiebehandling (2 uker for reseksjon av hjernemetastaser) eller personer som ikke har kommet seg etter bivirkningene av en slik prosedyre. Videoassistert thoraxkirurgi (VATS) og mediastinoskopi vil ikke bli regnet som større kirurgi og forsøkspersoner kan registreres i studien ≥1 uke etter inngrepet
12. Deltakere som fikk behandling med sterke induktorer av CYP3A og kunne ikke seponeres minst 1 uke før oppstart av behandling med capmatinib og i løpet av studien.
13. Deltakere som får behandling med et enzyminduserende antikonvulsivt middel som ikke kan seponeres minst 1 uke før første dose av capmatinib, og i løpet av studien. Deltakere på ikke-enzym-induserende antikonvulsiva er kvalifisert
14. Tidligere systemisk anti-kreft (kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaksine) og undersøkelsesmidler innen 4 uker eller ≤ 5 x halveringstid av midlet (det som er kortest) før første dose av capmatinib. Hvis tidligere behandling er et monoklonalt antistoff, må behandlingen seponeres minst 4 uker før første dose med capmatinib. Hvis tidligere behandling er et oralt målrettet middel, må behandlingen seponeres minst 5 x halveringstid av middelet.
15. Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av capmatinib betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom)
16. Nåværende eller forventet bruk av et forbudt medikament som i avsnitt 6.2.2 og Tabell 6-3.
17. Deltakere med kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i kapmatinib (krospovidon, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, povidon, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat, kolloidalt silisiumdioksid og ulike beleggpremikser)
18. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere deltakerens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. aktiv infeksjon, betennelse, intestinal obstruksjon, manglende evne til å svelge medisiner, sosiale/psykologiske problemer osv. .
19. Gravide eller ammende (ammende) kvinner.

20. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 7 dager etter avsluttet behandling. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
    • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) total hysterektomi, eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
    • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige forsøkspersoner i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet
    • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon. Ved bruk av p-piller bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.

    Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiestart. I tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder

21. Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 7 dager etter avsluttet behandling, og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom er nødvendig for alle seksuelt aktive menn for å hindre dem i å bli far til et barn OG for å forhindre levering av studiebehandling via sædvæske til partner. I tillegg må ikke mannlige deltakere donere sæd i tidsperioden spesifisert ovenfor
22. Pasienter som mottok levende vaksiner (f.eks. intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG, gul feber, varicella, TY21a tyfusvaksiner og COVID 19-vaksiner hvis en levende COVID 19-vaksine blir tilgjengelig) innen 30 dager før den første dose IP.