Skuteczność kapmatinibu w ośrodkowym układzie nerwowym w NSCLC z przerzutami do mózgu z dodatnimi zmianami cfDNA MET

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w USA, dyrektywa Unii Europejskiej [UE] o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym oceny przesiewowe.
2. Wiek >18 lat w chwili rozpoczęcia studiów.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

4. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez wspomagania czynnikiem wzrostu
   2. Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
   3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
   4. Obliczony klirens kreatyniny (za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 45 ml/min
   5. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy)
   6. Transaminaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, których można włączyć tylko wtedy, gdy AspAT ≤ 5 x GGN
   7. Transaminaza alaninowa (AlAT) ≤ 3 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, których można włączyć tylko wtedy, gdy ALT ≤ 5 x GGN
   8. Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 5,0 x UL
   9. Bezobjawowa aktywność amylazy w surowicy ≤ stopnia 2. Należy potwierdzić, że u pacjentów z aktywnością amylazy w surowicy stopnia 1. lub 2. na początku badania nie występują oznaki i (lub) objawy sugerujące zapalenie trzustki lub uszkodzenie trzustki (np. podwyższona aktywność P-amylazy, nieprawidłowe wyniki badań obrazowych trzustki itp.)
   10. Lipaza w surowicy ≤ GGN
5. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
6. Uczestnicy muszą mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 3 miesiące
7. Potwierdzone histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie niepłaskonabłonkowego NSCLC w stadium IV.
8. Nieleczone bezobjawowe przerzuty do mózgu muszą mieć > 1 mierzalną zmianę w OUN na RANO-BM (> 10 mm), która jest bezobjawowa przy braku steroidów. Uprzednie napromieniowanie jest dozwolone, jeśli udokumentowano progresję po napromieniowaniu i tylko martwica popromienna lub pseudoprogresja jest mało prawdopodobna.
9. Możliwość poddania się obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI).
10. Dodatni dla amplifikacji MET lub mutacji METΔex14 przy użyciu testu cfDNA firmy Predicine (PredicineCARE). Pacjenci, u których wykryto amplifikację MET lub mutację METΔex14 przy użyciu alternatywnego testu ctDNA lub cfDNA z krwi, certyfikowanego przez CLIA, mogą zostać dopuszczeni do badania według uznania PI.
11. Dostępna tkanka archiwalna lub możliwość poddania się biopsji.
12. Dozwolona jest dowolna liczba linii wcześniejszej terapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie wcześniejszym inhibitorem kinazy tyrozynowej MET lub terapią ukierunkowaną na HGF. Lekarz prowadzący może zezwolić na leczenie innymi terapiami ukierunkowanymi na MET, takimi jak przeciwciała monoklonalne.
2. Wcześniejsze SRS lub WBXRT bez dowodów progresji OUN.
3. Uczestnicy, którzy otrzymują jednocześnie kortykosteroidy, muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 miesiąc przed pierwszą dawką badanego leku. Jeśli pacjenci otrzymują kortykosteroidy z powodu niedoborów endokrynologicznych lub objawów związanych z nowotworem innych niż związane z ośrodkowym układem nerwowym, dawka musi być ustabilizowana (lub zmniejszona) przez co najmniej 5 dni przed podaniem pierwszej dawki kapmatinibu. Uwaga: dawka sterydów musi być stabilna przez 5 dni przed wyjściowym MRI mózgu.
4. Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni. Pacjenci z bezobjawową chorobą opon mózgowo-rdzeniowych mogą zostać dopuszczeni do badania według uznania głównego badacza.
5. Obecność lub historia choroby nowotworowej innej niż NSCLC, która została zdiagnozowana i wymagała leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Wyjątki od tego wykluczenia obejmują: całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
6. Uczestnicy z innymi znanymi celowanymi zmianami molekularnymi (takimi jak translokacje ROS1, RET, NTRK1-3 lub mutacja BRAF), którzy mogą być kandydatami do alternatywnych terapii celowanych zgodnie z lokalnymi przepisami i wytycznymi dotyczącymi leczenia
7. Uczestnicy z mutantem EGFR i NSCLC z fuzją ALK są wykluczeni.
8. Obecność lub historia śródmiąższowej choroby płuc lub śródmiąższowego zapalenia płuc, w tym klinicznie istotnego popromiennego zapalenia płuc (tj. wpływającego na codzienne czynności lub wymagającego interwencji terapeutycznej)

9. Klinicznie istotne, niekontrolowane choroby serca, w tym:

   1. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   2. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   3. Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
   4. Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania
   5. Arytmie komorowe
   6. Nadkomorowe i węzłowe zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami
   7. Inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami
   8. QTcF ≥ 470 ms w przesiewowym EKG (jako średnia z trzech powtórzeń EKG)
   9. Historia rodzinnego zespołu długiego QT, nagłej śmierci lub wrodzonego zespołu długiego QT
10. Radioterapia klatki piersiowej na pola płucne ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia kapmatinibem lub osoby, które nie wyzdrowiały po toksyczności związanej z radioterapią. W przypadku wszystkich innych miejsc anatomicznych (w tym radioterapii kręgów piersiowych i żeber), radioterapii ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania kapmatinibu lub pacjentów, u których nie nastąpiła poprawa po klinicznie istotnych toksycznościach związanych z radioterapią. Dozwolona jest paliatywna radioterapia zmian kostnych ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia kapmatinibem.
11. Poważna operacja (np. w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (2 tygodnie w przypadku resekcji przerzutów do mózgu) lub osoby, które nie wyzdrowiały po skutkach ubocznych takiej procedury. Chirurgia klatki piersiowej wspomagana wideo (VATS) i mediastinoskopia nie będą liczone jako poważna operacja, a uczestników można włączyć do badania ≥1 tydzień po zabiegu
12. Uczestnicy otrzymujący leczenie silnymi induktorami CYP3A, którego nie można było przerwać co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia kapmatinibem i na czas trwania badania.
13. Uczestnicy leczeni jakimkolwiek lekiem przeciwdrgawkowym indukującym enzymy, którego nie można przerwać co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki kapmatinibu i przez cały czas trwania badania. Kwalifikują się uczestnicy przyjmujący leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów
14. Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, szczepionka) i badane leki w ciągu 4 tygodni lub ≤ 5 x okres półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką kapmatinibu. Jeśli poprzednio stosowano przeciwciało monoklonalne, leczenie należy przerwać co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki kapmatinibu. Jeśli poprzednie leczenie było doustnym lekiem ukierunkowanym, leczenie należy przerwać po co najmniej 5-krotnym okresie półtrwania leku.
15. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie kapmatinibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub zespół złego wchłaniania)
16. Bieżące lub spodziewane stosowanie zabronionego leku, jak w Sekcji 6.2.2 i Tabeli 6-3.
17. Uczestnicy ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą kapmatinibu (krospowidon, mannitol, celuloza mikrokrystaliczna, powidon, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu, koloidalny dwutlenek krzemu i różne przedmieszki do powlekania)
18. Wszelkie inne warunki, które w ocenie Badacza stanowiłyby przeciwwskazanie do udziału uczestnika w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, np. aktywna infekcja, stan zapalny, niedrożność jelit, niezdolność do połykania leków, problemy społeczne/psychologiczne itp. .
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

20. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas przyjmowania leku i przez 7 dni po zakończeniu leczenia. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
    • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
    • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tego pacjenta
    • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), np. hormonalnego pierścienia dopochwowego lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej. W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.

    Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z lub bez histerektomii) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed rozpoczęciem badania. W przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę

21. Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 7 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywa jest wymagana dla wszystkich aktywnych seksualnie mężczyzn, aby uniemożliwić im spłodzenie dziecka ORAZ aby zapobiec dostarczaniu badanego leku przez płyn nasienny do partnera. Ponadto uczestnicy płci męskiej nie mogą oddawać nasienia przez okres określony powyżej
22. Pacjenci, którzy otrzymali żywe szczepionki (np. donosowe szczepionki przeciwko grypie, odrze, śwince, różyczce, polio jamy ustnej, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej, durowi brzusznemu TY21a i szczepionki przeciwko COVID 19, jeśli żywa szczepionka przeciwko COVID 19 będzie dostępna) w ciągu 30 dni przed pierwszym dawka IP.