Bezpečnost a imunogenicita V116 u dospělých ve věku 50 let nebo starších dosud neléčených pneumokokovou vakcínou (V116-010, STRIDE-10)
9. února 2026 aktualizováno: Merck Sharp & Dohme LLC
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná klinická studie fáze 3 k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a imunogenicity V116 u dospělých ve věku 50 let nebo starších dosud neléčených pneumokokovou vakcínou
Toto je fáze 3, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná studie bezpečnosti, snášenlivosti a imunogenicity V116 u dospělých ve věku 50 let a starších dosud neočkovaných pneumokokovou vakcínou.
Aktivním komparátorem je polyvalentní (23valentní) pneumokoková vakcína PPSV23.
Kromě studia bezpečnosti/tolerability se předpokládá, že 30 dní po vakcinaci není imunogenicita V116 horší než PPSV23 pro 12 běžných sérotypů ve V116 a PPSV23 a že V116 je lepší než PPSV23 pro 9 jedinečných sérotypů V116. .
Předpokládá se také, že V116 je lepší než PPSV23 v procentu účastníků s ≥4násobným zvýšením od výchozí hodnoty u jedinečných sérotypů V116, jak bylo měřeno pomocí geometrických průměrů titrů opsonofagocytární aktivity (OPA) specifické pro sérotyp (GMT).
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Vybraní účastníci mohou mít nárok na volitelnou prodlouženou část studie zaměřenou na imunogenicitu nebo PBMC podstudie, která bude zkoumat exploratorní cíle.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
1484
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Santa Fe Province
-
Rosario, Santa Fe Province, Argentina, S2000DEJ
- Fundacion Estudios Clinicos ( Site 0200)
-
-
-
-
New South Wales
-
Blacktown, New South Wales, Austrálie, 2148
- Paratus Clinical Research Western Sydney ( Site 1500)
-
Brookvale, New South Wales, Austrálie, 2100
- Northern Beaches Clinical Research ( Site 1502)
-
-
Queensland
-
Albion, Queensland, Austrálie, 4010
- Paratus Clinical Research Brisbane ( Site 1501)
-
-
-
-
-
Haifa, Izrael, 3109601
- Rambam Health Care Campus ( Site 1002)
-
Jerusalem, Izrael, 9112001
- Hadassah Medical Center-Clinical Reaserch Unit ( Site 1004)
-
Kfar Saba, Izrael, 4428164
- Meir Medical Center-Infectious unit ( Site 1003)
-
Ramat Gan, Izrael, 5265601
- Sheba Medical Center ( Site 1000)
-
Sakhnin, Izrael, 3081000
- Clalit Health Services - Sakhnin Community Clinic-Research Unit ( Site 1001)
-
-
-
-
-
Seoul, Jižní Korea, 03312
- The Catholic University of Korea, Eunpyeong St. Mary's Hospital ( Site 1802)
-
Seoul, Jižní Korea, 05505
- Asan Medical Center ( Site 1809)
-
Seoul, Jižní Korea, 06591
- The Catholic Univ. of Korea Seoul St. Mary's Hospital ( Site 1806)
-
Seoul, Jižní Korea, 07441
- Hallym University Kangnam Sacred Heart Hospital ( Site 1807)
-
Seoul, Jižní Korea, 07985
- Ewha Womans University Mokdong Hospital-Infectious Diseases ( Site 1805)
-
Seoul, Jižní Korea, 08308
- Korea University Guro Hospital ( Site 1800)
-
-
Kang-won-do
-
Wŏnju, Kang-won-do, Jižní Korea, 26426
- Wonju Severance Christian Hospital ( Site 1808)
-
-
Kwangju-Kwangyokshi
-
Gwangju, Kwangju-Kwangyokshi, Jižní Korea, 61469
- Chonnam National University Hospital-Infectious Diseases ( Site 1811)
-
-
Kyonggi-do
-
Ansan-si, Kyonggi-do, Jižní Korea, 15355
- Korea University Ansan Hospital ( Site 1801)
-
Bucheon-si, Kyonggi-do, Jižní Korea, 14584
- Soon Chun Hyang University Bucheon Hospital ( Site 1812)
-
Hwaseong-si, Kyonggi-do, Jižní Korea, 18450
- Hallym University Dongtan Sacred Heart Hospital ( Site 1813)
-
Suwon, Kyonggi-do, Jižní Korea, 16247
- The Catholic University Of Korea St. Vincent's Hospital-Internal Medicine ( Site 1803)
-
-
Pusan-Kwangyokshi
-
Busan, Pusan-Kwangyokshi, Jižní Korea, 49201
- Dong-A University Hospital ( Site 1810)
-
-
Taegu-Kwangyokshi
-
Deagu, Taegu-Kwangyokshi, Jižní Korea, 41404
- Kyungpook National University Chilgok Hospital-Division of Infectious Diseases ( Site 1804)
-
-
Taejon-Kwangyokshi
-
Junggu, Taejon-Kwangyokshi, Jižní Korea, 35015
- Chungnam national university hospital ( Site 1814)
-
-
-
-
Atlántico
-
Barranquilla, Atlántico, Kolumbie, 80020
- IPS Centro Científico Asistencial S.A.S ( Site 0407)
-
-
Valle del Cauca Department
-
Cali, Valle del Cauca Department, Kolumbie, 760032
- Fundacion Valle del Lili- CIC ( Site 0415)
-
-
-
-
-
Auckland, Nový Zéland, 1010
- Optimal Clinical Trials ( Site 1600)
-
-
Manawatu-Wanganui
-
Palmerston North, Manawatu-Wanganui, Nový Zéland, 4414
- P3 Research - Palmerston North ( Site 1602)
-
-
Wellington Region
-
Lower Hutt, Wellington Region, Nový Zéland, 5010
- P3 Research - Lower Hutt ( Site 1601)
-
-
-
-
-
Hamburg, Německo, 20246
- Universitaetsklinikum Hamburg-Eppendorf-Infektiologie ( Site 0901)
-
-
Bavaria
-
München, Bavaria, Německo, 81675
- klinikum rechts der isar der technischen universität münchen ( Site 0904)
-
-
Hesse
-
Frankfurt am Main, Hesse, Německo, 60596
- InfektioResearch ( Site 0903)
-
-
North Rhine-Westphalia
-
Cologne, North Rhine-Westphalia, Německo, 50937
- Universitaetsklinikum Koeln ( Site 0900)
-
Essen, North Rhine-Westphalia, Německo, 45355
- Medizentrum Essen Borbeck ( Site 0902)
-
-
-
-
Bradford
-
Shipley, Bradford, Spojené království, BD18 3SA
- Accellacare - Yorkshire-MeDiNova Yorkshire ( Site 1405)
-
-
England
-
London, England, Spojené království, EC1M 6BQ
- Barts Health NHS Trust-William Harvey Clinical Research Centre ( Site 1407)
-
London, England, Spojené království, NW32QG
- Royal Free Hospital-Ian Charleson Day Centre RESEARCH ( Site 1402)
-
-
Lancashire
-
Blackpool, Lancashire, Spojené království, FY3 7EN
- Layton Medical Centre ( Site 1400)
-
-
Northamptonshire
-
Corby, Northamptonshire, Spojené království, NN18 9EZ
- Accellacare - Northamptonshire ( Site 1403)
-
-
Warwickshire
-
Coventry, Warwickshire, Spojené království, CV3 4FJ
- Accellacare - Warwickshire ( Site 1404)
-
-
-
-
-
Kaohsiung City, Tchaj-wan, 807
- Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital-Infectious diseases Division, Department of
-
Tainan, Tchaj-wan, 704
- National Cheng Kung University Hospital ( Site 1901)
-
Taipei, Tchaj-wan, 100
- National Taiwan University Hospital ( Site 1900)
-
Taoyuan District, Tchaj-wan, 333
- Chang Gung Medical Foundation-Linkou Branch ( Site 1902)
-
-
-
-
-
Ankara, Turecko (Türkiye), 06230
- ANKARA UNIVERSITY IBNI SINA HOSPITAL ( Site 1304)
-
Ankara, Turecko (Türkiye), 06230
- Hacettepe Universite Hastaneleri-İnfection ( Site 1300)
-
Ankara, Turecko (Türkiye), 06560
- Gazi University Health Research and Application Center Gazi Hospital-Enfeksiyon Hastalıkları ( Site
-
Istanbul, Turecko (Türkiye), 34303
- Acibadem Universitesi Atakent Hastanesi-Infectious Disease ( Site 1301)
-
-
Istanbul
-
Sancaktepe, Istanbul, Turecko (Türkiye), 34785
- Sancaktepe Şehit Prof.Dr. İlhan Varank Eğitim ve Arastirma Hastanesi ( Site 1305)
-
-
-
-
-
Barcelona, Španělsko, 08023
- Centre d'Atenció Primària Vallcarca - Sant Gervasi ( Site 1101)
-
Barcelona, Španělsko, 08025
- EAP Sardenya ( Site 1102)
-
Madrid, Španělsko, 28006
- Hospital La Princesa-Clinical Pharmacology ( Site 1115)
-
-
Catalonia
-
Centelles, Catalonia, Španělsko, 08500
- EBA CENTELLES ( Site 1100)
-
-
Madrid, Comunidad de
-
Getafe, Madrid, Comunidad de, Španělsko, 28905
- Hospital Universitario Getafe ( Site 1111)
-
-
Valenciana, Comunitat
-
Valencia, Valenciana, Comunitat, Španělsko, 46015
- Fundación Oftalmologica del Mediterraneo-Vaccine Research ( Site 1118)
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
50 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ano
Popis
Kritéria pro zařazení:
- U žen není těhotná ani nekojí a buď není ženou v plodném věku (WOCBP), nebo je WOCBP a používá přijatelnou antikoncepci/abstinenci; a má lékařskou, menstruační a nedávnou historii sexuální aktivity zhodnocenou vyšetřovatelem, aby se snížila šance na zahrnutí časného nezjištěného těhotenství
Kritéria vyloučení:
- Má v anamnéze invazivní pneumokokové onemocnění (IPD) [pozitivní hemokultura, pozitivní kultivace mozkomíšního moku nebo pozitivní kultivace na jiném sterilním místě] nebo známou anamnézu jiného kultivačně pozitivního pneumokokového onemocnění během 3 let od návštěvy 1 (den 1)
- Má známou přecitlivělost na jakoukoli složku V116 nebo PPSV23, včetně difterického toxoidu
- Má známou nebo suspektní poruchu imunologické funkce, včetně mimo jiné vrozené nebo získané imunodeficience v anamnéze, zdokumentované infekce virem lidské imunodeficience (HIV), funkční nebo anatomické asplenie nebo anamnézy autoimunitního onemocnění
- Má poruchu koagulace kontraindikující IM očkování
- Nedávno jste měl horečnaté onemocnění (definované jako teplota v ústech nebo bubínku ≥100,4 °F [≥38,0°C] nebo axilární nebo temporální teplota ≥99,4°F [≥37,4°C]) nebo dostávali antibiotickou léčbu pro jakékoli akutní onemocnění
- Má známou malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu
- Dostal předchozí pneumokokovou vakcínu nebo se očekává, že dostane jakoukoli pneumokokovou vakcínu během studie mimo protokol
- dostával systémové kortikosteroidy (ekvivalent prednisonu ≥ 20 mg/den) po dobu ≥ 14 po sobě jdoucích dnů a nedokončil intervenci ≥ 14 dnů před obdržením studijní vakcíny
- V současné době dostává imunosupresivní léčbu, včetně chemoterapeutických látek nebo jiných imunoterapií/imunomodulátorů používaných k léčbě rakoviny nebo jiných stavů a intervencí souvisejících s transplantací orgánu nebo kostní dřeně nebo autoimunitním onemocněním
- Dostal jakoukoli neživou vakcínu ≤ 14 dní před obdržením studované vakcíny nebo je naplánován příjem jakékoli neživé vakcíny ≤ 30 dní po obdržení studované vakcíny (inaktivované vakcíny proti chřipce a SARS-CoV2 mohou být přijatelné)
- Dostal jakoukoli živou virovou vakcínu ≤ 30 dní před obdržením studované vakcíny nebo je naplánován příjem jakékoli živé virové vakcíny ≤ 30 dní po obdržení studované vakcíny
- Dostal krevní transfuzi nebo krevní produkty, včetně imunoglobulinu ≤ 6 měsíců před obdržením studované vakcíny nebo je naplánován příjem krevní transfuze nebo krevního produktu, dokud nebude dokončen odběr krve 30. den po vakcinaci
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Trojnásobný
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: V116
Účastníci obdrží jednu intramuskulární (IM) vakcinaci 0,5 ml V116 v den 1.
|
Sterilní 0,5 ml roztok v předplněné injekční stříkačce obsahující 4 μg každého pneumokokového polysacharidového (PnPs) antigenu 3, 6A, 7F, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15A, 15C, 16F, 17F, 19A3,2A, 23B, 24F, 31, 33F a 35B.
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: PPSV23
Účastníci obdrží jednu IM vakcinaci 0,5 ml PPSV23 v den 1.
|
Sterilní 0,5 ml roztok v předplněné injekční stříkačce obsahující 25 μg každého PnPs antigenu 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19F, 20, 22F, 23F a 33F.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Procento účastníků s vyžádanými nežádoucími účinky v místě vpichu (AE)
Časové okno: Až 5 dní po vakcinaci
|
AE je jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka klinické studie, dočasně spojená s použitím studijní intervence, ať už je nebo není považována za související s intervencí studie.
Vyžádané nežádoucí účinky v místě injekce se skládaly z bolesti/citlivosti, zarudnutí/erytému a otoku.
95% intervaly spolehlivosti (CI) pro rozdíly mezi skupinami jsou poskytnuty pomocí metody Miettinen & Nurminen.
|
Až 5 dní po vakcinaci
|
|
Procento účastníků s vyžádanými systémovými AE
Časové okno: Až 5 dní po vakcinaci
|
AE je jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka klinické studie, dočasně spojená s použitím studijní intervence, ať už je nebo není považována za související s intervencí studie.
Vyžádané systémové AE se skládají z následujících: únava (únava), bolest hlavy, myalgie (bolesti svalů) a pyrexie (maximální teplota ≥ 100,4 °F/38,0
°C).
95% intervaly spolehlivosti (CI) pro rozdíly mezi skupinami jsou poskytnuty pomocí metody Miettinen & Nurminen.
|
Až 5 dní po vakcinaci
|
|
Procento účastníků se závažnými nežádoucími účinky souvisejícími s vakcínou (SAE)
Časové okno: Až 6 měsíců po vakcinaci
|
SAE je jakákoli neobvyklá zdravotní událost, která má za následek smrt, je život ohrožující, vyžaduje hospitalizaci na lůžku nebo prodlužuje stávající hospitalizaci, má za následek přetrvávající nebo významnou invaliditu/neschopnost, je vrozenou anomálií/vrozenou vadou nebo je jinou důležitou zdravotní událostí.
SAE, které byly hlášeny jako alespoň možná související výzkumníkem se studiem očkování, jsou shrnuty.
95% intervaly spolehlivosti (CI) pro rozdíly mezi skupinami jsou poskytnuty pomocí metody Miettinen & Nurminen.
|
Až 6 měsíců po vakcinaci
|
|
Sérotypově specifické opsonofagocytární (OPA) geometrické střední titry (GMT) pro všechny sérotypy ve V116
Časové okno: 30. den po vakcinaci
|
Sérotypově specifické titry OPA pro všechny sérotypy ve V116 po vakcinaci byly stanoveny pomocí multiplexního opsonofagocytárního testu (MOPA).
Sérotypově specifické OPA GMT a poměry GMT s 95% intervaly spolehlivosti (CI) a test hypotézy (jednostranná p-hodnota) byly vypočteny pomocí modelu omezené longitudinální analýzy dat (cLDA).
Podle protokolu nebyly CI v rámci skupiny nebo jakákoli jiná metoda rozptylu plánována ani vypočtena.
|
30. den po vakcinaci
|
|
Procento účastníků s ≥4násobným nárůstem od výchozí hodnoty u sérotypově specifických OPA pro sérotypy jedinečné až V116
Časové okno: Výchozí stav (den 1) a den 30 po vakcinaci
|
Bylo stanoveno procento účastníků s ≥4násobným zvýšením od výchozí hodnoty v sérotypově specifických OPA pro jedinečné pneumokokové sérotypy obsažené ve V116.
9 jedinečných pneumokokových sérotypů ve V116 je následujících: 6A, 15A, 15C, 16F, 23A, 23B, 24F, 31 a 35B.
Podle protokolu nebyly CI v rámci skupiny nebo jakákoli jiná metoda rozptylu plánována ani vypočtena.
|
Výchozí stav (den 1) a den 30 po vakcinaci
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Procento účastníků s ≥4násobným nárůstem oproti výchozí hodnotě u sérotypově specifických zkříženě reaktivních OPA
Časové okno: Výchozí stav (den 1) a den 30 po vakcinaci
|
Byla měřena OPA indukovaná sérotypy 6A a 15C ve V116, ale zkříženě reaktivní se sérotypy 6C a 15B, v daném pořadí.
Bylo stanoveno procento účastníků s ≥4násobným nárůstem oproti výchozí hodnotě u sérotypově specifických zkříženě reaktivních OPA.
Bodový odhad, 95% CI a p-hodnota jsou založeny na Clopper-Pearsonově metodě.
Podle protokolu nebylo toto měření výsledku plánováno ani analyzováno ve skupině studie PPSV23.
|
Výchozí stav (den 1) a den 30 po vakcinaci
|
|
Sérotypově specifický geometrický průměrný násobný vzestup (GMFR) OPA GMT pro všechny sérotypy ve V116
Časové okno: Výchozí stav (den 1) a den 30 po vakcinaci
|
GMFR od výchozí hodnoty v sérotypově specifických OPA GMT pro všechny sérotypy ve V116 byla stanovena pomocí MOPA.
95% CI v rámci skupiny se získá umocněním CI průměru přirozených logaritmických hodnot na základě t-distribuce.
|
Výchozí stav (den 1) a den 30 po vakcinaci
|
|
Geometrické střední koncentrace (GMC) imunoglobulinu G (IgG) specifického pro sérotyp pro všechny sérotypy ve V116
Časové okno: 30. den po vakcinaci
|
GMC pro sérotypově specifické IgG protilátky pro všechny sérotypy ve V116 byly stanoveny pomocí pneumokokové elektrochemiluminiscence (PnECL).
Odhad poměru GMC a 95% CI byly vypočteny pomocí metody cLDA.
Podle protokolu nebyly CI v rámci skupiny nebo jakákoli jiná metoda rozptylu plánována ani vypočtena.
|
30. den po vakcinaci
|
|
Sérotypově specifický GMFR IgG GMC pro všechny sérotypy ve V116
Časové okno: Výchozí stav (den 1) a den 30 po vakcinaci
|
GMFR od výchozí hodnoty v GMC pro sérotypově specifické IgG protilátky pro všechny sérotypy ve V116 byl stanoven pomocí PnECL.
95% CI v rámci skupiny se získá umocněním CI průměru přirozených logaritmických hodnot na základě t-distribuce.
|
Výchozí stav (den 1) a den 30 po vakcinaci
|
|
Procento účastníků s ≥4násobným vzestupem od výchozí hodnoty v sérotypově specifických OPA GMT pro všechny sérotypy ve V116
Časové okno: Výchozí stav (den 1) a den 30 po vakcinaci
|
Procento účastníků s ≥4násobným zvýšením od výchozí hodnoty v sérotypově specifických OPA GMT pro všechny sérotypy ve V116 bylo stanoveno pomocí MOPA.
CI v rámci skupiny byly vypočteny na základě Clopper-Pearsonovy metody.
|
Výchozí stav (den 1) a den 30 po vakcinaci
|
|
Procento účastníků s ≥4násobným vzestupem od výchozí hodnoty v sérotypově specifických IgG GMC pro všechny sérotypy ve V116
Časové okno: Výchozí stav (den 1) a den 30 po vakcinaci
|
Procento účastníků s ≥4násobným zvýšením od výchozí hodnoty v sérotypově specifických IgG GMC pro všechny sérotypy ve V116 bylo stanoveno pomocí PnECL.
CI v rámci skupiny byly vypočteny na základě Clopper-Pearsonovy metody.
|
Výchozí stav (den 1) a den 30 po vakcinaci
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Medical Director, Merck Sharp & Dohme LLC
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
7. listopadu 2022
Primární dokončení (Aktuální)
30. října 2023
Dokončení studie (Aktuální)
7. února 2025
Termíny zápisu do studia
První předloženo
4. října 2022
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
4. října 2022
První zveřejněno (Aktuální)
6. října 2022
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
2. března 2026
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
9. února 2026
Naposledy ověřeno
1. února 2026
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- V116-010
- 2022-001785-35 (Číslo EudraCT)
- 2022-503144-40-00 (Identifikátor registru: EU CT)
- U1111-1286-5378 (Identifikátor registru: UTN)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
ANO
Popis plánu IPD
http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Ano
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .