Studie bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti NC410 Plus Pembrolizumab u účastníků s pokročilými neresekovatelnými nebo metastatickými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Mít v den podpisu informovaného souhlasu 18 let.

• Účastník s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou následujících pokročilých neresekovatelných a/nebo metastatických solidních nádorů:

  • Fáze 1b: Účastníci se solidními nádory, o kterých je známo, že jsou většinou spojeny s nízkou MSS/MSI, včetně: CRC, žaludku včetně GE junkce, rakoviny jícnu, vaječníků a H&N (bez ohledu na předchozí léčbu ICI). Poznámka: Účastníci musí mít progresi onemocnění po alespoň jedné linii systémové standardní terapie před zařazením. Účastníci, kteří přeruší standardní léčbu z důvodu intolerance nebo odmítnou standardní léčbu, budou také způsobilí k zápisu.

  • Fáze 2 ICI refrakterní solidní tumory (Kohorta 1): Účastníci se solidními tumory včetně CRC, žaludku včetně GE junkce, rakoviny jícnu, endometria, H&N, plic, děložního čípku a vaječníků. Účastníci museli pokročit v léčbě monoklonálním anti-PD1/L1 protilátka (mAb) podávaná buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolního bodu nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

    • Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.
    • Prokázal progresi onemocnění po PD-1/L1, jak je definováno v RECIST v1.1.
  • Solidní tumory fáze 2 naivní ICI (Kohorty 2a-2c): Nádory, o nichž je známo, že jsou spojeny s nízkým stavem MSS/MSI, jako je CRC, žaludeční včetně GE junkce a rakovina vaječníků, kde účastníci nebyli dříve léčeni ICI. Poznámka: Účastníci musí mít progresi onemocnění po alespoň jedné linii systémové standardní terapie před zařazením. Účastníci, kteří přeruší standardní léčbu z důvodu intolerance nebo odmítnou standardní léčbu, budou také způsobilí k zápisu. Poznámka: Potvrzení stavu MSS/MSI by mělo být posouzeno před vstupem do studie (buď historickým výsledkem nebo během screeningu).
• Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce a zdržet se darování spermatu nebo očekávání, že bude otcem dítěte, screeningu po dobu léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Není žena ve fertilním věku (WOCBP)
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit antikoncepčními pokyny uvedenými v protokolu od screeningu po dobu léčby a po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 podle hodnocení místního zkoušejícího/radiologie. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Schopnost poskytnout vzorek nádorové tkáně při screeningu, archivní (≤ 5 let) nebo nově získanou jádrovou nebo excizní biopsii nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Očekávaná délka života větší nebo rovna 12 týdnům podle posouzení vyšetřovatele.
• Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v protokolu.

• Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou terapii HBV po dobu alespoň 4 týdnů a mají před screeningem nedetekovatelnou virovou zátěž HBV. Účastníci by měli zůstat na antivirové léčbě po celou dobu intervence studie a po dokončení intervence studie by se měli řídit místními pokyny pro antivirovou terapii HBV.

  • Screeningové testy na hepatitidu B se nevyžadují, pokud:

    1. Známá anamnéza infekce HBV
    2. Jak nařídil místní zdravotnický úřad

• Účastníci s infekcí HCV v anamnéze jsou vhodní, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná. Účastníci musí absolvovat kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před screeningem.

  • Screeningové testy na hepatitidu C se nevyžadují, pokud:

    1. Známá anamnéza infekce HCV
    2. Jak nařídil místní zdravotnický úřad

Kritéria vyloučení:

• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči (do 72 hodin) před léčbou. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX40, CD137) a byla přerušena z této léčby kvůli irAE 3. nebo vyššího stupně.
• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů (může být zvážen kratší interval pro inhibitory kináz nebo jiné léky s krátkým poločasem rozpadu) před léčbou. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Mohou být způsobilí účastníci s endokrinními souvisejícími AE stupně ≤ 2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci. Pokud měl účastník velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z výkonu a/nebo jakýchkoli komplikací z chirurgického zákroku.
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby nebo měl v anamnéze radiační pneumonitidu. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací a nepotřebují kortikosteroidy. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
• Dostal G-CSF nebo GM-CSF během 7 dnů před zahájením studijní léčby.
• Dostal živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette Guérin a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Příjem vakcíny COVID-19 během ≤ 14 dnů před prvním podáním studijní léčby. U 2dávkových vakcín proti COVID-19 nebo přeočkování COVID-19 musí účastníci počkat alespoň 14 dní po podání, než zahájí studijní léčbu.
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
• Má alogenní transplantaci tkáně/kmenových buněk/pevného orgánu.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Má závažnou hypersenzitivitu (≥ 3. stupeň), známou alergii nebo reakci na pembrolizumab, NC410 a/nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má známou anamnézu infekce HIV. Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zmást výsledky studie nebo narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
• Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie.