En undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af NC410 Plus Pembrolizumab hos deltagere med avancerede uoperable eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Vær 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.

• Deltager med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af følgende fremskredne inoperable og/eller metastatiske solide tumorer:

  • Fase 1b: Deltagere med solide tumorer, der vides at være forbundet som MSS/MSI-lav i flertallet, herunder: CRC, Gastrisk inklusive GE-junction, Esophageal, Ovarian og H&N cancer (uanset tidligere behandling med ICI'er). Bemærk: Deltagerne skal have haft sygdomsprogression efter mindst én linje af systemisk standardbehandlingsterapi før tilmelding. Deltagere, der afbryder standardbehandling på grund af intolerance eller nægter standardbehandling, vil også være berettiget til at tilmelde sig.

  • Fase 2 ICI refraktære solide tumorer (kohorte 1): Deltagere med solide tumorer inklusive CRC, gastrisk inklusive GE-junction, esophageal, endometrial, H&N, lunge-, livmoderhals- og ovariecancer. Deltagerne skal være gået videre med behandling med en anti-PD1/L1 monoklonal cancer. antistof (mAb) administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

    • Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.
    • Har vist sygdomsprogression efter PD-1/L1 som defineret af RECIST v1.1.
  • Fase 2 ICI-naive solide tumorer (kohorter 2a-2c): Tumorer, der vides at være forbundet med MSS/MSI-lav status såsom CRC, gastrisk inklusive GE-junction og ovariecancer, hvor deltagerne ikke tidligere er blevet behandlet med ICI'er. Bemærk: Deltagerne skal have haft sygdomsprogression efter mindst én linje af systemisk standardbehandlingsterapi før tilmelding. Deltagere, der afbryder standardbehandling på grund af intolerance eller nægter standardbehandling, vil også være berettiget til at tilmelde sig. Bemærk: Bekræftelse af MSS/MSI-status bør vurderes før studiestart (enten ved historisk resultat eller under screening).
• En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention og afstå fra sæddonation eller forvente at blive far til et barn, fra screening gennem behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP)
  • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen beskrevet i protokollen fra screening gennem behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har målbar sygdom pr. RECIST 1.1 som vurderet af den lokale undersøgelsessted/radiologi. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
• I stand til at levere tumorvævsprøve ved screening, arkivering (≤ 5 år gammel) eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
• Forventet levetid større end eller lig med 12 uger som vurderet af investigator.
• Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i protokollen.

• Deltagere, der er HBsAg-positive, er berettigede, hvis de har modtaget antiviral HBV-behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusbelastning før screening. Deltagerne bør forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.

  • Hepatitis B-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    1. Kendt historie med HBV-infektion
    2. Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

• Deltagere med historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusbelastningen ikke kan påvises ved screening. Deltagerne skal have afsluttet kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før screening.

  • Hepatitis C screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    1. Kendt historie med HCV-infektion
    2. Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

Ekskluderingskriterier:

• En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest (inden for 72 timer) før behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX40, CD137) , og blev afbrudt fra den behandling på grund af en grad 3 eller højere irAE.
• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger (kunne overveje kortere interval for kinasehæmmere eller andre lægemidler med kort halveringstid) før behandlingen. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤ Grad 1 eller baseline. Deltagere med ≤ grad 2 neuropati kan være kvalificerede. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er Grad ≤ 2, der kræver behandling eller hormonudskiftning, kan være kvalificerede. Hvis deltageren havde fået foretaget en større operation, skal deltageren være kommet sig tilstrækkeligt over proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra operationen, inden undersøgelsesinterventionen påbegyndes.
• Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandlingen eller har haft en historie med strålingspneumonitis. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter og behøver ikke kortikosteroider. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
• Har modtaget G-CSF eller GM-CSF inden for 7 dage før start af studiebehandling.
• Har modtaget en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/zoster, gul feber, rabies, Bacillus Calmette Guérin og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Modtagelse af COVID-19-vaccine inden for ≤ 14 dage før første administration af undersøgelsesbehandlinger. For 2-dosis COVID-19-vacciner eller COVID-19-booster skal deltagerne vente mindst 14 dage efter administration, før de påbegynder undersøgelsesbehandling.
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
• Har fået transplanteret allogen væv/stamcelle/fast organ.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, undtagen carcinom in situ i blæren, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har svær overfølsomhed (≥ Grad 3), kendt allergi eller reaktion på Pembrolizumab, NC410 og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en kendt historie med HIV-infektion. Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse af deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, som ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav.