Une étude d'innocuité, de tolérabilité et d'efficacité du NC410 Plus Pembrolizumab chez des participants atteints de tumeurs solides avancées non résécables ou métastatiques

Critère d'intégration:

• Être âgé de 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.

• Participant avec un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé des tumeurs solides avancées non résécables et/ou métastatiques suivantes :

  • Phase 1b : participants atteints de tumeurs solides connues pour être associées à des MSS/MSI-faibles dans la majorité, y compris : CCR, gastrique, y compris la jonction GE, cancer de l'œsophage, de l'ovaire et de l'H&N (quel que soit le traitement antérieur avec des ICI). Remarque : Les participants doivent avoir eu une progression de la maladie après au moins une ligne de traitement standard de soins systémiques avant l'inscription. Les participants qui interrompent le traitement standard en raison d'une intolérance ou refusent le traitement standard seront également éligibles pour s'inscrire.

  • Tumeurs solides réfractaires ICI de phase 2 (cohorte 1) : participants atteints de tumeurs solides, y compris le CCR, l'estomac, y compris la jonction GE, l'œsophage, l'endomètre, l'H&N, le cancer du poumon, du col de l'utérus et de l'ovaire. Les participants doivent avoir progressé sur le traitement avec un monoclonal anti-PD1/L1 (mAb) administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement PD-1 est définie en remplissant tous les critères suivants :

    • A reçu au moins 2 doses d'un mAb anti-PD-1/L1 approuvé.
    • A démontré une progression de la maladie après PD-1/L1 tel que défini par RECIST v1.1.
  • Tumeurs solides naïves d'ICI de phase 2 (cohortes 2a-2c) : tumeurs connues pour être associées à un statut MSS/MSI bas, telles que le CCR, l'estomac, y compris la jonction GE, et le cancer de l'ovaire où les participants n'ont pas été traités auparavant avec des ICI. Remarque : Les participants doivent avoir eu une progression de la maladie après au moins une ligne de traitement standard de soins systémiques avant l'inscription. Les participants qui interrompent le traitement standard en raison d'une intolérance ou refusent le traitement standard seront également éligibles pour s'inscrire. Remarque : La confirmation du statut MSS/MSI doit être évaluée avant l'entrée dans l'étude (soit par résultat historique, soit lors du dépistage).
• Un participant de sexe masculin doit accepter d'utiliser une contraception et s'abstenir de faire un don de sperme ou de s'attendre à concevoir un enfant, du dépistage pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

• Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP)
  • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs décrits dans le protocole du dépistage jusqu'à la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 telle qu'évaluée par l'investigateur/radiologue du site local. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
• Capable de fournir un échantillon de tissu tumoral lors du dépistage, des archives (≤ 5 ans) ou une biopsie de base ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés.
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Espérance de vie supérieure ou égale à 12 semaines, selon l'enquêteur.
• Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole.

• Les participants qui sont HBsAg positifs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHB indétectable avant le dépistage. Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral du VHB après la fin de l'intervention de l'étude.

  • Les tests de dépistage de l'hépatite B ne sont pas requis sauf si :

    1. Antécédents connus d'infection par le VHB
    2. Tel que mandaté par l'autorité sanitaire locale

• Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage. Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant le dépistage.

  • Les tests de dépistage de l'hépatite C ne sont pas requis, sauf si :

    1. Antécédents connus d'infection par le VHC
    2. Tel que mandaté par l'autorité sanitaire locale

Critère d'exclusion:

• Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif (dans les 72 heures) avant le traitement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX40, CD137) , et a été arrêté de ce traitement en raison d'un irAE de grade 3 ou plus.
• A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines (pourrait envisager un intervalle plus court pour les inhibiteurs de kinase ou d'autres médicaments à demi-vie courte) avant le traitement. Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤ Grade 2 peuvent être éligibles. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien de grade ≤ 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal peuvent être éligibles. Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, le participant doit avoir récupéré de manière adéquate de la procédure et/ou de toute complication de la chirurgie avant de commencer l'intervention de l'étude.
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude ou a eu des antécédents de pneumonite radique. Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux rayonnements et ne nécessitent pas de corticostéroïdes. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
• A reçu du G-CSF ou du GM-CSF dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, Bacillus Calmette Guérin et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Réception du vaccin COVID-19 dans les ≤ 14 jours avant la première administration des traitements à l'étude. Pour les vaccins COVID-19 à 2 doses ou le rappel COVID-19, les participants doivent attendre au moins 14 jours après l'administration avant de commencer le traitement de l'étude.
• Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
• A subi une allogreffe de tissu/cellule souche/organe solide.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
• A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• A une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3), une allergie ou une réaction connue au pembrolizumab, au NC410 et/ou à l'un de leurs excipients.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) / de maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite / une maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents connus d'infection par le VIH. Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire, ou d'autres circonstances qui pourraient confondre les résultats de l'étude ou interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de sorte que ce n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.