Eine Sicherheits-, Verträglichkeits- und Wirksamkeitsstudie von NC410 plus Pembrolizumab bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre alt sein.

• Teilnehmer mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose der folgenden fortgeschrittenen inoperablen und / oder metastasierten soliden Tumoren:

  • Phase 1b: Teilnehmer mit soliden Tumoren, von denen bekannt ist, dass sie in der Mehrheit mit MSS/MSI-niedrig assoziiert sind, einschließlich: CRC, Magen einschließlich GE-Kreuzung, Ösophagus-, Eierstock- und H&N-Krebs (unabhängig von der vorherigen Behandlung mit ICIs). Hinweis: Die Teilnehmer müssen vor der Einschreibung eine Krankheitsprogression nach mindestens einer Reihe systemischer Standardbehandlungstherapien gehabt haben. Teilnehmer, die die Standardbehandlung aufgrund einer Unverträglichkeit abbrechen oder die Standardbehandlung ablehnen, können sich ebenfalls anmelden.

  • ICI-refraktäre solide Tumore der Phase 2 (Kohorte 1): Teilnehmer mit soliden Tumoren, einschließlich CRC, Magen einschließlich GE-Übergang, Ösophagus-, Endometrium-, H&N-, Lungen-, Gebärmutterhals- und Eierstockkrebs Antikörper (mAb), der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wird. Die Progression der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

    • Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten.
    • Hat eine Krankheitsprogression nach PD-1/L1 gemäß RECIST v1.1 gezeigt.
  • ICI-naive solide Phase-2-Tumoren (Kohorten 2a–2c): Tumore, von denen bekannt ist, dass sie mit einem MSS/MSI-niedrigen Status assoziiert sind, wie z. Hinweis: Die Teilnehmer müssen vor der Einschreibung eine Krankheitsprogression nach mindestens einer Reihe systemischer Standardbehandlungstherapien gehabt haben. Teilnehmer, die die Standardbehandlung aufgrund einer Unverträglichkeit abbrechen oder die Standardbehandlung ablehnen, können sich ebenfalls anmelden. Hinweis: Die Bestätigung des MSS/MSI-Status sollte vor Studieneintritt bewertet werden (entweder durch historische Ergebnisse oder während des Screenings).
• Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, Verhütungsmittel zu verwenden und auf Samenspenden zu verzichten oder zu erwarten, ein Kind zu zeugen, vom Screening während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP)
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die im Protokoll von Screening beschriebenen Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
• Haben Sie eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1, wie vom örtlichen Prüfarzt/Radiologen beurteilt. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
• Kann eine Tumorgewebeprobe bei Screening, Archivierung (≤ 5 Jahre alt) oder neu erhaltener Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitstellen. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu entnommene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.
• einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben.
• Lebenserwartung größer oder gleich 12 Wochen, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Haben Sie eine angemessene Organfunktion, wie im Protokoll definiert.

• Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor dem Screening eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen. Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention eine antivirale Therapie erhalten und die lokalen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen.

  • Hepatitis-B-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    1. Bekannte Vorgeschichte einer HBV-Infektion
    2. Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

• Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist. Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor dem Screening eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

  • Hepatitis-C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    1. Bekannte Vorgeschichte einer HCV-Infektion
    2. Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

Ausschlusskriterien:

• Ein WOCBP, der vor der Behandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest (innerhalb von 72 Stunden) hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX40, CD137) , und diese Behandlung wurde aufgrund eines irAE Grad 3 oder höher abgebrochen.
• Hat vor der Behandlung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen (könnte ein kürzeres Intervall für Kinase-Inhibitoren oder andere Medikamente mit kurzer Halbwertszeit in Betracht ziehen). Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Teilnehmende mit endokrin bedingten UE Grad ≤ 2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz benötigen, können förderfähig sein. Wenn der Teilnehmer eine größere Operation hatte, muss sich der Teilnehmer vor Beginn der Studienintervention angemessen von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten oder hatte eine Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und benötigen keine Kortikosteroide. Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine 1-wöchige Auswaschung zulässig.
• Hat G-CSF oder GM-CSF innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette Guérin- und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
• Erhalt des COVID-19-Impfstoffs innerhalb von ≤ 14 Tagen vor der ersten Verabreichung von Studienbehandlungen. Bei 2-Dosen-COVID-19-Impfstoffen oder COVID-19-Auffrischungsimpfungen müssen die Teilnehmer mindestens 14 Tage nach der Verabreichung warten, bevor sie mit der Studienbehandlung beginnen.
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet. Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.
• Hatte eine allogene Gewebe-/Stammzellen-/feste Organtransplantation.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
• Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3), bekannte Allergie oder Reaktion auf Pembrolizumab, NC410 und/oder einen ihrer Hilfsstoffe.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion. Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder andere Umstände, die die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten, so dass dies nicht im besten Interesse ist des Teilnehmers zur Teilnahme nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
• Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.