Een onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van NC410 plus pembrolizumab bij deelnemers met vergevorderde inoperabele of gemetastaseerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.

• Deelnemer met histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van de volgende gevorderde inoperabele en/of uitgezaaide solide tumoren:

  • Fase 1b: deelnemers met solide tumoren waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met MSS/MSI-laag in de meerderheid, waaronder: CRC, Maag inclusief GE-junctie, Slokdarm-, Eierstok- en H&N-kanker (ongeacht eerdere behandeling met ICI's). Opmerking: deelnemers moeten voorafgaand aan de inschrijving ziekteprogressie hebben gehad na ten minste één regel systemische standaardbehandeling. Deelnemers die de standaardbehandeling beëindigen wegens intolerantie of de standaardbehandeling weigeren, komen ook in aanmerking voor inschrijving.

  • Fase 2 ICI refractaire solide tumoren (cohort 1): deelnemers met solide tumoren waaronder CRC, maag inclusief GE-junctie, slokdarm-, endometrium-, H&N-, long-, baarmoederhals- en eierstokkanker. Deelnemers moeten gevorderd zijn met de behandeling met een anti-PD1/L1 monoklonaal antilichaam (mAb) toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpointremmers of andere therapieën. De progressie van de behandeling met PD-1 wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

    • Minstens 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1-mAb heeft gekregen.
    • Heeft ziekteprogressie aangetoond na PD-1/L1 zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.
  • Fase 2 ICI-naïeve solide tumoren (cohorten 2a-2c): Tumoren waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met MSS/MSI-lage status, zoals CRC, maag- inclusief GE-junctie en eierstokkanker waarbij deelnemers niet eerder zijn behandeld met ICI's. Opmerking: deelnemers moeten voorafgaand aan de inschrijving ziekteprogressie hebben gehad na ten minste één regel systemische standaardbehandeling. Deelnemers die de standaardbehandeling beëindigen wegens intolerantie of de standaardbehandeling weigeren, komen ook in aanmerking voor inschrijving. Opmerking: Bevestiging van de MSS/MSI-status moet worden beoordeeld voordat het onderzoek wordt gestart (hetzij op basis van een historisch resultaat, hetzij tijdens de screening).
• Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie en zich onthouden van spermadonatie of de verwachting een kind te verwekken, van screening gedurende de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.

• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)
  • Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen die zijn beschreven in het protocol vanaf de screening gedurende de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door de plaatselijke onderzoeker/radiologie. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
• In staat om tumorweefselmonster te verstrekken bij screening, archivering (≤ 5 jaar oud) of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1.
• Levensverwachting groter dan of gelijk aan 12 weken zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Zorg voor een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in het protocol.

• Deelnemers die HBsAg-positief zijn, komen in aanmerking als ze HBV-antivirale therapie hebben gekregen gedurende ten minste 4 weken en een niet-detecteerbare HBV-virale belasting hebben voorafgaand aan de screening. Deelnemers moeten tijdens de studieinterventie antivirale therapie blijven gebruiken en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor HBV-antivirale therapie volgen.

  • Hepatitis B-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

    1. Bekende voorgeschiedenis van HBV-infectie
    2. In opdracht van de lokale gezondheidsautoriteit

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als de HCV-virale lading niet detecteerbaar is bij de screening. Deelnemers moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening curatieve antivirale therapie hebben ondergaan.

  • Hepatitis C-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

    1. Bekende voorgeschiedenis van HCV-infectie
    2. In opdracht van de lokale gezondheidsautoriteit

Uitsluitingscriteria:

• Een WOCBP die een positieve urinezwangerschapstest heeft (binnen 72 uur) voorafgaand aan de behandeling. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel dat gericht is op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX40, CD137) , en werd gestopt met die behandeling vanwege een graad 3 of hoger irAE.
• Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken (kan een korter interval overwegen voor kinaseremmers of andere geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd) voorafgaand aan de behandeling. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen. Deelnemers met hormoongerelateerde bijwerkingen Graad ≤ 2 die behandeling of hormoonvervanging nodig hebben, komen mogelijk in aanmerking. Als de deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet de deelnemer voldoende hersteld zijn van de procedure en/of eventuele complicaties van de operatie voorafgaand aan de start van de studie-interventie.
• Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na het begin van de studiebehandeling of een voorgeschiedenis heeft van bestralingspneumonitis. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en hebben geen corticosteroïden nodig. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤ 2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
• G-CSF of GM-CSF heeft gekregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een levend of levend verzwakt vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken/zoster, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette Guérin en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Ontvangst van het COVID-19-vaccin binnen ≤ 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van onderzoeksbehandelingen. Voor COVID-19-vaccins met 2 doses of COVID-19-booster moeten deelnemers ten minste 14 dagen na toediening wachten voordat ze met de studiebehandeling beginnen.
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
• Heeft een allogene weefsel-/stamcel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ, met uitzondering van carcinoom in situ van de blaas, die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
• Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥ Graad 3), bekende allergie of reactie op Pembrolizumab, NC410 en/of een van hun hulpstoffen.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis / interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis / interstitiële longziekte.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie. Er is geen HIV-test vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, zodat dit niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die het vermogen van de deelnemer om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.