Bezpečnost a účinnost RX-af01 v kombinaci s PD-1 protilátkou

Kritéria pro zařazení:

• Pokročilé (nepřístupné kurativní chirurgii nebo radiační terapii) nebo metastatické (American Joint Committee on Cancer [AJCC] stadium IV) solidní nádory, včetně melanomu, spinocelulárního karcinomu nosohltanu, spinocelulárního karcinomu jícnu, adenokarcinomu žaludku, karcinomu ledvinových buněk a kol.
• Selhali nebo nemohli tolerovat standardní léčbu.
• Přijměte alespoň 2 cykly inhibitorů PD-1/PD-L1/CTLA4 a odpovědí je kompletní odpověď (CR) nebo částečná odpověď (PR) nebo stabilní onemocnění (SD).
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo =< stupeň 1 CTCAE v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky (AE[s]) nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Skóre stavu výkonu ECOG: 0-1
• Muži a ženy, věk >= 18
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Krevní destičky >= 90 000/ul bez transfuze (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (>= 80 g/l) (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) =< 3 x horní hranice normy (ULN). ALP =< 5 x ULN s prokázanými kostními metastázami (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby) Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou = < 3 x ULN) (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby )
• Sérový albumin >= 3,0 g/dl (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x laboratorní ULN (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) nebo 24hodinový (h) protein v moči =< 1 g (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce léčbě, 5 měsíců po poslední dávce inhibitoru PD-1 u žen ve fertilním věku a 7 měsíců po poslední dávce inhibitoru PD-1 u mužů
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy jsou považovány za osoby ve fertilním věku, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: dokumentovaná trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let -stáří při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Navíc ženy ve věku < 55 let musí mít hladinu sérového folikuly stimulujícího [FSH] > 40 mIU/ml k potvrzení menopauzy).

Kritéria vyloučení:

• Současné užívání nebo záměr používat probiotika, jogurty nebo potraviny obohacené bakteriemi během období léčby
• Aktivní intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida v anamnéze vyžadující léčbu systémovými steroidy. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
• Známý zdravotní stav (např. stav spojený s průjmem nebo akutní divertikulitidou), který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku nebo by narušoval interpretaci výsledků bezpečnosti
• Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Způsobilí jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby
• Podání živé, oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  1. Kardiovaskulární poruchy:

     Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě Cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

  2. Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální plicní embolie (PE) nebo hluboké žilní trombózy (DVT) do 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby .
  3. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

Subjekt má známky nádoru napadajícího GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.

Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Úplné zhojení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. ) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby

• Jiné klinicky významné poruchy, které by bránily bezpečné účasti ve studii:

Jakékoli aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění bude vyloučeno s následujícími výjimkami: diabetes mellitus 1. typu; hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituci; kožní poruchy (např. vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu; stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče.

• Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Inhalační, intranazální, intraartikulární nebo topické steroidy jsou povoleny. Jsou povoleny dávky steroidů pro náhradu nadledvin > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně. Je také povoleno přechodné krátkodobé užívání systémových kortikosteroidů u alergických stavů (např. alergie na kontrast).
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Akutní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C (s počtem kopií DNA > 1000 kopií/ml), známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo známý pozitivní test na infekci tuberkulózy, pokud je klinický nebo radiografický důkaz aktivní mykobakteriální infekce.
• Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
• Malabsorpční syndrom.
• Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
• Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
• Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
• Historie transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk.
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, GI chirurgie, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
• Opravený interval QT vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Dále jsou vyloučeni jedinci s anamnézou dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. syndrom dlouhého QT intervalu).
• Březí nebo kojící samice
• Neschopnost spolknout tablety nebo neochota či neschopnost přijímat IV podání
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků nebo anamnéza závažných reakcí souvisejících s infuzí na monoklonální protilátky.
• Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studijní léčby nebo diagnostika jiné malignity během 5 let před první dávkou studijní léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární kůže rakovina, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.