Seguridad y eficacia de RX-af01 combinado con el anticuerpo PD-1

Criterios de inclusión:

• Tumores sólidos avanzados (no susceptibles de cirugía curativa o radioterapia) o metastásicos (Estadio IV del American Joint Committee on Cancer [AJCC]), incluidos melanoma, carcinoma escamoso de nasofaringe, carcinoma de células escamosas de esófago, adenocarcinoma gástrico, carcinoma de células renales, et al.
• No tolerar o no tolerar el tratamiento estándar.
• Recibir al menos 2 ciclos de inhibidores de PD-1/PD-L1/CTLA4 y la respuesta es respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD).
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Recuperación a la línea de base o =< grado 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo a menos que los eventos adversos (EA[s]) no sean clínicamente significativos y/o estables con terapia de apoyo
• Puntuación del estado funcional de ECOG: 0-1
• Hombres y mujeres, edades >= 18
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 90 000/uL sin transfusión (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (>= 80 g/L) (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) = < 3 x límite superior normal (ULN). ALP =< 5 x ULN con metástasis ósea documentada (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio) Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (para sujetos con enfermedad de Gilbert =< 3 x ULN) (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio )
• Albúmina sérica >= 3,0 g/dl (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 veces el ULN de laboratorio (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/seg) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 horas (h) =< 1 g (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de tratamiento, 5 meses después de la última dosis de inhibidor de PD-1 para mujeres en edad fértil, y 7 meses después de la última dosis de inhibidor de PD-1 para hombres
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente documentada (histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) o estado posmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años de edad). -la edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres < 55 años de edad deben tener un nivel sérico de estimulación del folículo [FSH] > 40 mIU/mL para confirmar la menopausia).

Criterio de exclusión:

• Uso actual, o intención de uso, de probióticos, yogur o alimentos enriquecidos con bacterias durante el período de tratamiento
• Enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI)/neumonitis o antecedentes de EPI/neumonitis que requieran tratamiento con esteroides sistémicos. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
• Condición médica conocida (por ejemplo, una condición asociada con diarrea o diverticulitis aguda) que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad.
• Recibir cualquier tipo de terapia anticancerosa sistémica, citotóxica, biológica u otra (incluida la investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezcan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor. cirugía (p. ej., extirpación o biopsia de metástasis cerebral). Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  1. Desordenes cardiovasculares:

     Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio) [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  2. Los sujetos con un diagnóstico de embolia pulmonar (EP) subsegmentaria incidental o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 6 meses pueden estar estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. .
  3. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.

Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: La cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de glóbulos rojos u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar ) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio:

Se excluirá cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, con las siguientes excepciones: diabetes mellitus tipo 1; hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal; trastornos de la piel (p. ej., vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico; condiciones que no se espera que se repitan en ausencia de un disparador externo.

• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares o tópicos. Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona. También se permite el uso transitorio a corto plazo de corticosteroides sistémicos para afecciones alérgicas (p. ej., alergia al contraste).
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico. Infección aguda o crónica por hepatitis B o C (con un número de copias de ADN >1000 copias/ml), enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o prueba positiva conocida para la infección por tuberculosis donde existe un diagnóstico clínico. o evidencia radiográfica de infección micobacteriana activa.
• Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
• Síndrome de malabsorción.
• Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
• Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
• Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
• Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénicas.
• Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía gastrointestinal, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Además, también se excluyen los sujetos con antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. ej., síndrome de QT largo).
• Hembras gestantes o lactantes
• Incapacidad para tragar tabletas o falta de voluntad o incapacidad para recibir administración IV
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio o antecedentes de reacciones graves relacionadas con la infusión a los anticuerpos monoclonales.
• Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o el diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera un tratamiento activo, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se hayan curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas. cáncer, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.