Sikkerhed og effektivitet af RX-af01 kombineret med PD-1 antistof

Inklusionskriterier:

• Avancerede (ikke modtagelige for helbredende kirurgi eller strålebehandling) eller metastatiske (American Joint Committee on Cancer [AJCC] stadium IV) solide tumorer, herunder melanom, nasopharyngeal pladecellecarcinom, esophageal pladecellecarcinom, gastrisk adenocarcinom, nyrecellecarcinom, et al.
• Undlader eller kunne ikke tolerere standardbehandling.
• Modtag mindst 2 cyklusser af PD-1/PD-L1/CTLA4-hæmmere, og responsen er komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) eller stabil sygdom (SD).
• Målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Genopretning til baseline eller =< grad 1 CTCAE v5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkninger (AE[er]) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling
• ECOG præstationsstatusscore: 0-1
• Hanner og kvinder, alder >= 18
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Blodplader >= 90.000/uL uden transfusion (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Hæmoglobin >= 8 g/dL (>= 80 g/L) (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 x øvre normalgrænse (ULN). ALP =< 5 x ULN med dokumenterede knoglemetastaser (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen) Total bilirubin =< 1,5 x ULN (for forsøgspersoner med Gilberts sygdom =< 3 x ULN) (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen )
• Serumalbumin >= 3,0 g/dl (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sek.) ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen)
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) eller 24-timers (h) urinprotein =< 1 g (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af behandling, 5 måneder efter den sidste dosis PD-1-hæmmer til kvinder i den fødedygtige alder og 7 måneder efter den sidste dosis PD-1-hæmmer til mænd
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde > 45 år). -alder i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serumfollikelstimulerende [FSH] niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen).

Ekskluderingskriterier:

• Nuværende brug, eller hensigten at bruge, probiotika, yoghurt eller bakteriel berigede fødevarer i behandlingsperioden
• Aktiv interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis eller historie med ILD/pneumonitis, der kræver behandling med systemiske steroider. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.
• Kendt medicinsk tilstand (f.eks. en tilstand forbundet med diarré eller akut divertikulitis), der efter investigators mening ville øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller forstyrre fortolkningen af ​​sikkerhedsresultater
• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Kvalificerede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  1. Kardiovaskulære lidelser:

     Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.

  2. Forsøgspersoner med diagnosen tilfældig, subsegmental lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen .
  3. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.

Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandling Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning ) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse:

Enhver aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom vil blive udelukket med følgende undtagelser: Type 1 diabetes mellitus; hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning; hudlidelser (f.eks. vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling; forhold, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger.

• Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Inhalerede, intranasale, intraartikulære eller topiske steroider er tilladt. Adrenal substitutionssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt. Forbigående kortvarig brug af systemiske kortikosteroider til allergiske tilstande (f.eks. kontrastallergi) er også tilladt.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Akut eller kronisk hepatitis B- eller C-infektion (med DNA-kopinummeret >1000 kopier/ml), kendt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom eller kendt positiv test for tuberkuloseinfektion, hvor der er klinisk eller radiografisk tegn på aktiv mykobakteriel infektion.
• Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
• Malabsorptionssyndrom.
• Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
• Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
• Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse.
• Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation.
• Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Endvidere er forsøgspersoner med en historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) også udelukket.
• Drægtige eller ammende hunner
• Manglende evne til at sluge tabletter eller manglende vilje eller manglende evne til at modtage intravenøs administration
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne eller historie med alvorlige infusionsrelaterede reaktioner på monoklonale antistoffer.
• Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 5 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehud cancer, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.