RX-af01:n turvallisuus ja tehokkuus yhdistettynä PD-1-vasta-aineeseen

Sisällyttämiskriteerit:

• Pitkälle edenneet (ei sovi parantavaan kirurgiaan tai sädehoitoon) tai metastaattiset (Amerikan syövän sekakomitea [AJCC] vaihe IV) kiinteät kasvaimet, mukaan lukien melanooma, nenänielun levyepiteelisyöpä, ruokatorven levyepiteelisyöpä, mahalaukun adenokarsinooma, munuaissolukarsinooma jne.
• Epäonnistui tai ei voinut sietää standardihoitoa.
• Saat vähintään 2 sykliä PD-1/PD-L1/CTLA4-estäjiä ja vaste on täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR) tai stabiili sairaus (SD).
• Mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 mukaisesti
• Toipuminen lähtötasoon tai =< asteen 1 CTCAE v5 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai pysyviä tukihoidossa
• ECOG-suorituskyvyn tilapisteet: 0-1
• Miehet ja naiset, ikä >= 18
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/ul ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Verihiutaleet >= 90 000/uL ilman verensiirtoa (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Hemoglobiini >= 8 g/dl (>= 80 g/l) (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) = < 3 x normaalin yläraja (ULN). ALP = < 5 x ULN ja dokumentoidut luumetastaasit (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta) Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN (henkilöillä, joilla on Gilbertin tauti = < 3 x ULN) (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta )
• Seerumin albumiini >= 3,0 g/dl (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 x laboratorion ULN (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin (h) virtsan proteiini = < 1 g (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia ja hänen on allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. hoidon jälkeen 5 kuukautta viimeisen PD-1-estäjän annoksen jälkeen hedelmällisessä iässä olevilla naisilla ja 7 kuukautta viimeisen PD-1-estäjän annoksen jälkeen miehillä
• Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Naishenkilöiden katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei yksi seuraavista kriteereistä täyty: dokumentoitu pysyvä sterilisaatio (kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kahdenvälinen munanpoisto) tai dokumentoitu postmenopausaalinen tila (määritelty 12 kuukauden kuukautisten kuukautiskierroksi yli 45-vuotiaalla naisella -ikä ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava seerumin follikkelia stimuloiva [FSH]-taso > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi).

Poissulkemiskriteerit:

• Probioottien, jogurtin tai bakteereilla täydennettyjen ruokien nykyinen käyttö tai käyttöaikeet hoidon aikana
• Aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkokuume tai aiempi ILD/keuhkoputkentulehdus, joka vaatii hoitoa systeemisillä steroideilla. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkotulehdus tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa.
• Tunnettu sairaus (esim. ripuliin tai akuuttiin divertikuliittiin liittyvä tila), joka tutkijan mielestä lisäisi tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritsisi turvallisuustulosten tulkintaa
• Minkä tahansa tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimus) vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia
• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei sitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta suuren hoidon jälkeen leikkaus (esim. aivometastaasin poisto tai biopsia). Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Soveltuvien koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aikana
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  1. Sydän- ja verisuonihäiriöt:

     Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  2. Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotromboosi (DVT) 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos he ovat stabiileja, oireettomia ja niitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta .
  3. Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.

Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) ) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen:

Kaikki aktiiviset, tunnetut tai epäillyt autoimmuunisairaudet suljetaan pois seuraavin poikkeuksin: tyypin 1 diabetes mellitus; kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta; ihosairaudet (esim. vitiligo, psoriasis tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa; olosuhteet, joiden ei odoteta toistuvan ulkoisen liipaisimen puuttuessa.

• Mikä tahansa sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Inhaloitavat, nenänsisäiset, nivelensisäiset tai paikalliset steroidit ovat sallittuja. Lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä ovat sallittuja. Myös ohimenevä lyhytaikainen systeemisten kortikosteroidien käyttö allergisiin tiloihin (esim. varjoaineallergia) on sallittu.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Akuutti tai krooninen hepatiitti B- tai C-infektio (DNA-kopiomäärä > 1000 kopiota/ml), tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) tai tunnettu positiivinen tuberkuloosi-infektiotesti, jos on kliininen tai radiografiset todisteet aktiivisesta mykobakteeri-infektiosta.
• Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
• Imeytymishäiriö.
• Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
• Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
• Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve.
• Aiempi kiinteä elin tai allogeeninen kantasolusiirto.
• Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, GI-leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.
• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Lisäksi poissuljetaan henkilöt, joilla on aiemmin esiintynyt muita torsades de pointes -riskitekijöitä (esim. pitkä QT-oireyhtymä).
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Kyvyttömyys niellä tabletteja tai haluttomuus tai kyvyttömyys saada IV-antoa
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitoformulaatioiden aineosille tai aiemmat vakavat infuusioon liittyvät reaktiot monoklonaalisille vasta-aineille.
• Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana tai toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosin 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, joka vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteeliiho syöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ.