Безопасность и эффективность RX-af01 в сочетании с антителом PD-1

Критерии включения:

• Распространенные (не поддающиеся лечебной хирургии или лучевой терапии) или метастатические (Американский объединенный комитет по раку [AJCC], стадия IV) солидные опухоли, включая меланому, плоскоклеточный рак носоглотки, плоскоклеточный рак пищевода, аденокарциному желудка, почечно-клеточный рак и др.
• Не переносят или не переносят стандартное лечение.
• Получите по крайней мере 2 цикла ингибиторов PD-1/PD-L1/CTLA4, и ответ будет полным ответом (CR) или частичным ответом (PR) или стабильным заболеванием (SD).
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Восстановление до исходного уровня или =< степени 1 CTCAE v5 от токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления (НЯ[ы]) являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Оценка состояния работоспособности ECOG: 0-1
• Мужчины и женщины, возраст >= 18
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 90 000/мкл без переливания (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (>= 80 г/л) (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 3 x верхняя граница нормы (ВГН). ЩФ = < 5 х ВГН с подтвержденными метастазами в кости (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата) Общий билирубин = < 1,5 х ВГН (для субъектов с болезнью Жильбера = < 3 х ВГН) (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата) )
• Сывороточный альбумин >= 3,0 г/дл (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Тест протромбинового времени (PT)/международного нормализованного отношения (INR) или частичного тромбопластинового времени (PTT) <1,3 x лабораторная ВГН (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина >= 40 мл/мин (>= 0,675 мл/сек) по уравнению Кокрофта-Голта (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) = < 1 мг/мг (=< 113,2 мг/ммоль) или белок мочи за 24 часа (ч) = < 1 г (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Способен понимать и соблюдать требования протокола и должен подписать документ об информированном согласии
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать принятые с медицинской точки зрения методы контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. лечение, через 5 месяцев после последней дозы ингибитора PD-1 для женщин с детородным потенциалом и через 7 месяцев после последней дозы ингибитора PD-1 для мужчин
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Субъекты женского пола считаются способными к деторождению, если не соблюдается один из следующих критериев: документально подтвержденная постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документально подтвержденный постменопаузальный статус (определяемый как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет). - возраст при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин моложе 55 лет должен быть уровень фолликулостимулирующего [ФСГ] в сыворотке > 40 мМЕ/мл).

Критерий исключения:

• Текущее использование или намерение использовать пробиотики, йогурт или продукты, обогащенные бактериями, в период лечения
• Активное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит или история ИЗЛ/пневмонита, требующая лечения системными стероидами. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, лекарственно-индуцированного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
• Известное заболевание (например, состояние, связанное с диареей или острым дивертикулитом), которое, по мнению исследователя, может повысить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или помешать интерпретации результатов по безопасности.
• Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая экспериментальную) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель или любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения после серьезной хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов в головной мозг). Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  1. Сердечно-сосудистые расстройства:

     Застойная сердечная недостаточность 3 или 4 класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии Неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

  2. Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной легочной эмболии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенного антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата. .
  3. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.

Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой исследуемого препарата. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцитов или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) ) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата

• Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании:

Любое активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание будет исключено, за следующими исключениями: сахарный диабет 1 типа; гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии; кожные заболевания (например, витилиго, псориаз или алопеция), не требующие системного лечения; условия, повторение которых в отсутствие внешнего триггера не ожидается.

• Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Разрешены ингаляционные, интраназальные, внутрисуставные или местные стероиды. Разрешены дозы заместительных стероидов для надпочечников > 10 мг в день в эквиваленте преднизолона. Также допускается кратковременное кратковременное применение системных кортикостероидов при аллергических состояниях (например, аллергия на контраст).
• Активная инфекция, требующая системного лечения. Острая или хроническая инфекция гепатита В или С (с числом копий ДНК >1000 копий/мл), известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или известный положительный результат теста на туберкулезную инфекцию при наличии клинической картины или рентгенологические признаки активной микобактериальной инфекции.
• Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
• Синдром мальабсорбции.
• Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
• Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
• Потребность в гемодиализе или перитонеальном диализе.
• История трансплантации твердых органов или аллогенных стволовых клеток.
• Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Кроме того, также исключаются субъекты с наличием в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (например, синдром удлиненного интервала QT).
• Беременные или кормящие самки
• Неспособность глотать таблетки или нежелание или неспособность получить внутривенное введение
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм или тяжелые инфузионные реакции на моноклональные антитела в анамнезе.
• Любое другое активное злокачественное новообразование на момент введения первой дозы исследуемого препарата или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до введения первой дозы исследуемого препарата, требующее активного лечения, за исключением случаев локально излечимого рака, который был явно излечен, например, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи. рак, поверхностный рак мочевого пузыря или карциному in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.