Sicherheit und Wirksamkeit von RX-af01 in Kombination mit PD-1-Antikörper

Einschlusskriterien:

• Fortgeschrittene (einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugängliche) oder metastasierende (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Stadium IV) solide Tumore, einschließlich Melanom, Plattenepithelkarzinom des Nasopharynx, Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, Adenokarzinom des Magens, Nierenzellkarzinom, et al.
• Standardbehandlung nicht vertragen oder nicht vertragen.
• Erhalten Sie mindestens 2 Zyklen mit PD-1/PD-L1/CTLA4-Inhibitoren und das Ansprechen ist vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) oder stabile Erkrankung (SD).
• Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Erholung auf den Ausgangswert oder =< Grad 1 CTCAE v5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, unerwünschte Ereignisse (AE[s]) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie
• ECOG-Leistungsstatus-Score: 0-1
• Männer und Frauen, Alter >= 18
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/μl ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Blutplättchen >= 90.000/μl ohne Transfusion (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 8 g/dl (>= 80 g/l) (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALP = < 5 x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung) Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (für Patienten mit Morbus Gilbert = < 3 x ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung )
• Serumalbumin >= 3,0 g/dl (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Test der Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN des Labors (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol) oder Protein im 24-Stunden (h)-Urin = < 1 g (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss das Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben
• Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Behandlung 5 Monate nach der letzten Dosis des PD-1-Hemmers bei Frauen im gebärfähigen Alter und 7 Monate nach der letzten Dosis des PD-1-Hemmers bei Männern
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahre). -Alter in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen < 55 Jahre einen Serumfollikel-stimulierenden [FSH]-Spiegel > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen).

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle Verwendung oder beabsichtigte Verwendung von Probiotika, Joghurt oder mit Bakterien angereicherten Lebensmitteln während der Behandlungsdauer
• Aktive interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis oder Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordert. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
• Bekannter medizinischer Zustand (z. B. ein Zustand im Zusammenhang mit Durchfall oder akuter Divertikulitis), der nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde
• Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Strahlenchirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einem Major stabil waren Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

     dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke). [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  2. Probanden mit einer Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen Lungenembolie (PE) oder tiefen Venenthrombose (TVT) innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans behandelt wurden .
  3. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.

Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung). ) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden:

Jede aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung wird ausgeschlossen, mit den folgenden Ausnahmen: Diabetes mellitus Typ 1; Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert; Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern; Zustände, deren Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.

• Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Hinweis: Inhalative, intranasale, intraartikuläre oder topische Steroide sind erlaubt. Steroiddosen als Nebennierenersatz von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig. Die vorübergehende kurzzeitige Anwendung von systemischen Kortikosteroiden bei allergischen Erkrankungen (z. B. Kontrastmittelallergie) ist ebenfalls erlaubt.
• Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Akute oder chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion (mit einer DNA-Kopienzahl >1000 Kopien/ml), bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) oder bekannter positiver Test auf Tuberkulose-Infektion, sofern klinisch vorhanden oder röntgenologischer Nachweis einer aktiven mykobakteriellen Infektion.
• Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
• Malabsorptionssyndrom.
• Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
• Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
• Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
• Vorgeschichte einer Transplantation fester Organe oder allogener Stammzellen.
• Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Darüber hinaus sind Patienten mit einer Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Long-QT-Syndrom) ebenfalls ausgeschlossen.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder Unwilligkeit oder Unfähigkeit, eine IV-Verabreichung zu erhalten
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen oder schwere infusionsbedingte Reaktionen auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
• Jede andere aktive Malignität zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinome Krebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.