Sikkerhet og effekt av RX-af01 kombinert med PD-1 antistoff

Inklusjonskriterier:

• Avanserte (ikke mottagelig for kurativ kirurgi eller strålebehandling) eller metastatiske (American Joint Committee on Cancer [AJCC] stadium IV) solide svulster, inkludert melanom, nasofaryngealt plateepitelkarsinom, esophageal plateepitelkarsinom, gastrisk adenokarsinom, nyrecellekarsinom, et al.
• Klarer ikke eller tåler ikke standardbehandling.
• Motta minst 2 sykluser med PD-1/PD-L1/CTLA4-hemmere og responsen er fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) eller stabil sykdom (SD).
• Målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Gjenoppretting til baseline eller =< grad 1 CTCAE v5 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger med mindre uønskede hendelser (AE[er]) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling
• ECOG ytelsesstatusscore: 0-1
• Menn og kvinner, alder >= 18
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Blodplater >= 90 000/uL uten transfusjon (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Hemoglobin >= 8 g/dL (>= 80 g/L) (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 x øvre normalgrense (ULN). ALP =< 5 x ULN med dokumenterte benmetastaser (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen) Total bilirubin =< 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sykdom =< 3 x ULN) (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen )
• Serumalbumin >= 3,0 g/dl (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), eller 24-timers (h) urinprotein =< 1 g (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet
• Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av behandling, 5 måneder etter siste dose av PD-1-hemmer for kvinner i fertil alder, og 7 måneder etter siste dose av PD-1-hemmer for menn
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: dokumentert permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne > 45 år) -alder i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serumfollikkelstimulerende [FSH] nivå > 40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen).

Ekskluderingskriterier:

• Nåværende bruk, eller hensikt å bruke, probiotika, yoghurt eller bakteriell beriket mat i løpet av behandlingsperioden
• Aktiv interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt eller historie med ILD/pneumonitt som krever behandling med systemiske steroider. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet.
• Kjent medisinsk tilstand (f.eks. en tilstand assosiert med diaré eller akutt divertikulitt) som etter etterforskerens mening vil øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter eller forstyrre tolkningen av sikkerhetsresultater
• Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelser) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabile i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  1. Kardiovaskulære lidelser:

     Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

  2. Pasienter med diagnosen tilfeldig, subsegmentell lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen .
  3. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.

Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandling Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) ) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse:

Enhver aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom vil bli ekskludert, med følgende unntak: Type 1 diabetes mellitus; hypotyreose som bare krever hormonerstatning; hudsykdommer (f.eks. vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling; forhold som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.

• Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Merk: Inhalerte, intranasale, intraartikulære eller topiske steroider er tillatt. Adrenal erstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt. Forbigående kortvarig bruk av systemiske kortikosteroider for allergiske tilstander (f.eks. kontrastallergi) er også tillatt.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Akutt eller kronisk hepatitt B- eller C-infeksjon (med DNA-kopinummer >1000 kopier/ml), kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, eller kjent positiv test for tuberkuloseinfeksjon der det er klinisk eller radiografisk bevis på aktiv mykobakteriell infeksjon.
• Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
• Malabsorpsjonssyndrom.
• Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
• Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
• Krav til hemodialyse eller peritonealdialyse.
• Historie med fast organ eller allogen stamcelletransplantasjon.
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Videre er personer med en historie med ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) også ekskludert.
• Drektige eller ammende kvinner
• Manglende evne til å svelge tabletter eller manglende vilje eller manglende evne til å få intravenøs administrering
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiens behandlingsformuleringer eller historie med alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner på monoklonale antistoffer.
• Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnose av en annen malignitet innen 5 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhud kreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.