Veiligheid en werkzaamheid van RX-af01 gecombineerd met PD-1-antilichaam

Inclusiecriteria:

• Gevorderde (niet vatbaar voor curatieve chirurgie of bestralingstherapie) of gemetastaseerde (American Joint Committee on Cancer [AJCC] stadium IV) solide tumoren, waaronder melanoom, nasofaryngeaal plaveiselcarcinoom, slokdarm plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom van de maag, niercelcarcinoom, et al.
• Standaardbehandeling niet of niet kunnen verdragen.
• Ontvang ten minste 2 cycli van PD-1/PD-L1/CTLA4-remmers en de respons is complete respons (CR) of partiële respons (PR) of stabiele ziekte (SD).
• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Herstel tot baseline of =< graad 1 CTCAE v5 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen (AE[s]) klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie
• ECOG prestatiestatusscore: 0-1
• Mannen en vrouwen, leeftijd >= 18
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Bloedplaatjes >= 90.000/uL zonder transfusie (binnen 14 dagen voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine >= 8 g/dl (>= 80 g/l) (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) =< 3 x bovengrens van normaal (ULN). ALP =< 5 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen (binnen 14 dagen voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert =< 3 x ULN) (binnen 14 dagen voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling )
• Serumalbumine >= 3,0 g/dl (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,3 x de laboratorium-ULN (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), of 24-uurs (uur) urine-eiwit =< 1 g (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend
• Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van behandeling, 5 maanden na de laatste dosis PD-1-remmer voor vrouwen die zwanger kunnen worden, en 7 maanden na de laatste dosis PD-1-remmer voor mannen
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwelijke proefpersonen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij aan een van de volgende criteria wordt voldaan: gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar oud). -leeftijd bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar oud een serum follikelstimulerend [FSH]-gehalte > 40 mIE/ml hebben om de menopauze te bevestigen).

Uitsluitingscriteria:

• Huidig ​​gebruik, of intentie om probiotica, yoghurt of bacterieel verrijkt voedsel te gebruiken tijdens de behandelingsperiode
• Actieve interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis of voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis die behandeling met systemische steroïden vereist. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.
• Bekende medische aandoening (bijv. een aandoening geassocieerd met diarree of acute diverticulitis) die, naar de mening van de onderzoeker, het risico zou verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of de interpretatie van veiligheidsresultaten zou verstoren
• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na majeure operatie (bijv. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  1. Cardiovasculaire aandoeningen:

     Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling Beroerte (waaronder TIA [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  2. Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling .
  3. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.

Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding). ) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan:

Elke actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte wordt uitgesloten, met de volgende uitzonderingen: diabetes mellitus type 1; hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is; huidaandoeningen (bijv. vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen; condities die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger.

• Elke aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Inhalatie-, intranasale, intra-articulaire of topische steroïden zijn toegestaan. Doseringen van bijniervervangende steroïden > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan. Tijdelijk kortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor allergische aandoeningen (bijv. Contrastallergie) is ook toegestaan.
• Actieve infectie die systemische behandeling vereist. Acute of chronische hepatitis B- of C-infectie (met een aantal DNA-kopieën >1000 kopieën/ml), een ziekte die verband houdt met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), of een bekende positieve test voor tuberculose-infectie wanneer er sprake is van klinische of radiografisch bewijs van actieve mycobacteriële infectie.
• Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
• Malabsorptiesyndroom.
• Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
• Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
• Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse.
• Geschiedenis van solide orgaan- of allogene stamceltransplantatie.
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Bovendien zijn proefpersonen met een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. lang-QT-syndroom) ook uitgesloten.
• Zwangere of zogende vrouwtjes
• Onvermogen om tabletten door te slikken of onwil of onvermogen om intraveneuze toediening te krijgen
• Eerder vastgestelde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen of voorgeschiedenis van ernstige infusiegerelateerde reacties op monoklonale antilichamen.
• Elke andere actieve maligniteit ten tijde van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling die actieve behandeling vereist, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelhuid kanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.