Bezpieczeństwo i skuteczność RX-af01 w połączeniu z przeciwciałem PD-1

Kryteria przyjęcia:

• Zaawansowane (nienadające się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii) lub przerzutowe (stadium IV American Joint Committee on Cancer [AJCC]) guzy lite, w tym czerniak, rak płaskonabłonkowy nosogardzieli, rak płaskonabłonkowy przełyku, gruczolakorak żołądka, rak nerkowokomórkowy i in.
• Nie toleruje lub nie może tolerować standardowego leczenia.
• Otrzymuj co najmniej 2 cykle inhibitorów PD-1/PD-L1/CTLA4 i uzyskaj odpowiedź całkowitą (CR), odpowiedź częściową (PR) lub stabilizację choroby (SD).
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Powrót do stanu początkowego lub =< stopnia 1. CTCAE v5 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane (AE[s]) są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego
• Ocena stanu sprawności ECOG: 0-1
• Mężczyźni i kobiety, wiek >= 18 lat
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Płytki krwi >= 90 000/ul bez transfuzji (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Hemoglobina >= 8 g/dl (>= 80 g/l) (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) =< 3 x górna granica normy (GGN). ALP =< 5 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (u pacjentów z chorobą Gilberta =< 3 x GGN) (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku )
• Albumina w surowicy >= 3,0 g/dl (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x górna granica normy laboratoryjnej (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) lub białko w moczu w ciągu 24 godzin (h) =< 1 g (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody
• Aktywne seksualnie płodne osoby i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leczenia, 5 miesięcy po ostatniej dawce inhibitora PD-1 u kobiet w wieku rozrodczym i 7 miesięcy po ostatniej dawce inhibitora PD-1 u mężczyzn
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełnione jest jedno z poniższych kryteriów: udokumentowana trwała sterylizacja (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników) lub udokumentowany stan pomenopauzalny (zdefiniowany jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku > 45 lat) -wiek przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku <55 lat muszą mieć poziom folikulotropowy [FSH] w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę).

Kryteria wyłączenia:

• Obecne stosowanie lub zamiar stosowania probiotyków, jogurtu lub żywności wzbogaconej bakteriami w okresie leczenia
• Czynna śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc w wywiadzie wymagające leczenia ogólnoustrojowymi steroidami. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
• Znany stan chorobowy (np. stan związany z biegunką lub ostrym zapaleniem uchyłków), który zdaniem badacza zwiększyłby ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłóciłby interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa
• Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po poważnej operacja (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu). Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  1. Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

     Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, poważne zaburzenia rytmu serca Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe (BP) > 140 mm Hg lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny) [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenie niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  2. Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej zatorowości płucnej (PE) lub zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku .
  3. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka.

Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) ) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu:

Każda aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna zostanie wykluczona, z następującymi wyjątkami: cukrzyca typu 1; niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii hormonalnej; choroby skóry (np. bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagające leczenia ogólnoustrojowego; warunki, które nie powinny się powtarzać w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.

• Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Dozwolone są sterydy wziewne, donosowe, dostawowe lub miejscowe. Dozwolone są dawki kortykosteroidów zastępujących nadnercza > 10 mg na dobę, równoważne prednizonowi. Dozwolone jest również krótkotrwałe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w stanach alergicznych (np. alergia na środek kontrastowy).
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Ostre lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (z liczbą kopii DNA >1000 kopii/ml), znana choroba związana z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub znany pozytywny wynik testu na zakażenie gruźlicą w przypadku klinicznych lub radiograficzne dowody aktywnego zakażenia mykobakteryjnego.
• Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
• Zespół złego wchłaniania.
• Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
• Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
• Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej.
• Historia przeszczepu narządów miąższowych lub allogenicznych komórek macierzystych.
• Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
• Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ponadto wykluczeni są również pacjenci, u których w wywiadzie występowały dodatkowe czynniki ryzyka torsades de pointes (np. zespół wydłużonego odstępu QT).
• Samice w ciąży lub karmiące
• Niezdolność do połykania tabletek lub niechęć lub niemożność otrzymania podania dożylnego
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczniczych lub ciężkie reakcje związane z infuzją na przeciwciała monoklonalne w wywiadzie.
• Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w czasie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem miejscowo wyleczalnych nowotworów, które zostały pozornie wyleczone, takich jak raki podstawne lub płaskonabłonkowe skóry rak, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.