Sécurité et efficacité de RX-af01 combiné avec l'anticorps PD-1

Critère d'intégration:

• Tumeurs solides avancées (ne se prêtant pas à la chirurgie curative ou à la radiothérapie) ou métastatiques (American Joint Committee on Cancer [AJCC] stade IV), y compris le mélanome, le carcinome épidermoïde du nasopharynx, le carcinome épidermoïde de l'œsophage, l'adénocarcinome gastrique, le carcinome à cellules rénales, et al.
• N'a pas réussi ou n'a pas pu tolérer le traitement standard.
• Recevez au moins 2 cycles d'inhibiteurs de PD-1/PD-L1/CTLA4 et la réponse est une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) ou une maladie stable (SD).
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Récupération à la ligne de base ou =< grade 1 CTCAE v5 à partir de toxicités liées à des traitements antérieurs, sauf si les événements indésirables (EI) sont cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien
• Score de statut de performance ECOG : 0-1
• Hommes et femmes, âges >= 18
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/uL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Plaquettes > 90 000/uL sans transfusion (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Hémoglobine > 8 g/dL (>= 80 g/L) (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) = < 3 x limite supérieure de la normale (LSN). ALP = < 5 x LSN avec métastases osseuses documentées (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude) Bilirubine totale = < 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert = < 3 x LSN) (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude )
• Albumine sérique > = 3,0 g/dl (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) ou test du temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x la LSN de laboratoire (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Créatinine sérique = < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sec) en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 heures (h) = < 1 g (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de traitement, 5 mois après la dernière dose d'inhibiteur de PD-1 pour les femmes en âge de procréer et 7 mois après la dernière dose d'inhibiteur de PD-1 pour les hommes
• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au moment du dépistage. Les sujets féminins sont considérés comme étant en âge de procréer à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli : stérilisation permanente documentée (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou état postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de > 45 ans). -âge en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de < 55 ans doivent avoir un taux sérique de stimulation folliculaire [FSH] > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause).

Critère d'exclusion:

• Utilisation actuelle ou intention d'utiliser des probiotiques, du yogourt ou des aliments enrichis en bactéries pendant la période de traitement
• Pneumopathie interstitielle active (PID)/pneumonie ou antécédent de PID/pneumonie nécessitant un traitement avec des stéroïdes systémiques. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique.
• Condition médicale connue (par exemple, une condition associée à la diarrhée ou à une diverticulite aiguë) qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité
• - Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles
• Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après la radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après un traitement majeur chirurgie (par exemple, ablation ou biopsie de métastases cérébrales). Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  1. Troubles cardiovasculaires :

     Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire) [AIT]), infarctus du myocarde (IM), ou autre événement ischémique, ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

  2. Les sujets ayant reçu un diagnostic d'embolie pulmonaire (EP) sous-segmentaire accidentelle ou de thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude .
  3. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.

Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude. ) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude :

Toute maladie auto-immune active, connue ou suspectée sera exclue, avec les exceptions suivantes : diabète sucré de type 1 ; hypothyroïdie ne nécessitant qu'un remplacement hormonal ; affections cutanées (par exemple, vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ; les conditions ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe.

• Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les stéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires ou topiques sont autorisés. Des doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisées. L'utilisation transitoire à court terme de corticostéroïdes systémiques pour les affections allergiques (par exemple, allergie au produit de contraste) est également autorisée.
• Infection active nécessitant un traitement systémique. Infection aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C (avec un nombre de copies d'ADN > 1000 copies/ml), maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), ou test positif connu pour l'infection à la tuberculose lorsqu'il existe des ou preuve radiographique d'une infection mycobactérienne active.
• Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
• Syndrome de malabsorption.
• Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
• Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
• Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale.
• Antécédents de greffe d'organe solide ou de cellules souches allogéniques.
• Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. De plus, les sujets ayant des antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par exemple, le syndrome du QT long) sont également exclus.
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Incapacité à avaler des comprimés ou refus ou incapacité à recevoir une administration IV
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude ou antécédents de réactions graves liées à la perfusion aux anticorps monoclonaux.
• Toute autre tumeur maligne active au moment de la première dose du traitement à l'étude ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant la première dose du traitement à l'étude qui nécessite un traitement actif, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que la peau basale ou épidermoïde cancer, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.