Sicurezza ed efficacia di RX-af01 in combinazione con l'anticorpo PD-1

Criterio di inclusione:

• Tumori solidi avanzati (non suscettibili di chirurgia curativa o radioterapia) o metastatici (Stadio IV dell'American Joint Committee on Cancer [AJCC]), inclusi melanoma, carcinoma squamoso rinofaringeo, carcinoma a cellule squamose dell'esofago, adenocarcinoma gastrico, carcinoma a cellule renali, et al.
• Non riuscire o non tollerare il trattamento standard.
• Ricevere almeno 2 cicli di inibitori PD-1/PD-L1/CTLA4 e la risposta è risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD).
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Recupero al basale o =< grado 1 CTCAE v5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti a meno che gli eventi avversi (AE[s]) non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto
• Punteggio del performance status ECOG: 0-1
• Maschi e femmine, età >= 18
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Piastrine >= 90.000/uL senza trasfusione (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Emoglobina >= 8 g/dL (>= 80 g/L) (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) = < 3 x limite superiore della norma (ULN). ALP = < 5 x ULN con metastasi ossee documentate (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio) Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (per i soggetti con malattia di Gilbert = < 3 x ULN) (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio )
• Albumina sierica >= 3,0 g/dl (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x l'ULN di laboratorio (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) o proteine ​​urinarie delle 24 ore (h) =< 1 g (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento, 5 mesi dopo l'ultima dose di inibitore PD-1 per le donne potenzialmente fertili e 7 mesi dopo l'ultima dose di inibitore PD-1 per gli uomini
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. I soggetti di sesso femminile sono considerati potenzialmente fertili a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni di età). -età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne < 55 anni di età devono avere un livello sierico follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL per confermare la menopausa).

Criteri di esclusione:

• Uso attuale, o intenzione di usare, probiotici, yogurt o cibi arricchiti di batteri durante il periodo di trattamento
• Malattia polmonare interstiziale attiva (ILD)/polmonite o anamnesi di ILD/polmonite che richiede trattamento con steroidi sistemici. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
• Condizione medica nota (ad esempio, una condizione associata a diarrea o diverticolite acuta) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altra natura sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  1. Patologie cardiovascolari:

     Insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

  2. I soggetti con diagnosi di embolia polmonare (PE) incidentale, subsegmentale o trombosi venosa profonda (TVP) entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio .
  3. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.

Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare ) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio:

Verrà esclusa qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, con le seguenti eccezioni: diabete mellito di tipo 1; ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale; disturbi della pelle (ad es. vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico; condizioni che non si prevede si ripetano in assenza di un trigger esterno.

• - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: sono consentiti steroidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare o topica. Sono consentite dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. È consentito anche l'uso transitorio a breve termine di corticosteroidi sistemici per condizioni allergiche (ad esempio allergia al mezzo di contrasto).
• Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico. Infezione acuta o cronica da epatite B o C (con numero di copie del DNA >1000 copie/ml), virus dell'immunodeficienza umana nota (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), o test positivo noto per l'infezione da tubercolosi in presenza di o evidenza radiografica di infezione micobatterica attiva.
• Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
• Sindrome da malassorbimento.
• Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
• Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
• Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
• Storia di trapianto di organi solidi o di cellule staminali allogeniche.
• Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Inoltre, sono esclusi anche i soggetti con una storia di fattori di rischio aggiuntivi per torsioni di punta (ad esempio, sindrome del QT lungo).
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Incapacità di deglutire le compresse o riluttanza o incapacità a ricevere la somministrazione endovenosa
• - Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio o anamnesi di gravi reazioni correlate all'infusione agli anticorpi monoclonali.
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 5 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come la pelle a cellule basali o squamose cancro, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.