Segurança e eficácia de RX-af01 combinado com anticorpo PD-1

Critério de inclusão:

• Tumores sólidos avançados (não passíveis de cirurgia curativa ou radioterapia) ou metastáticos (American Joint Committee on Cancer [AJCC] estágio IV), incluindo melanoma, carcinoma escamoso de nasofaringe, carcinoma de células escamosas de esôfago, adenocarcinoma gástrico, carcinoma de células renais, et al.
• Falhar ou não tolerar o tratamento padrão.
• Receber pelo menos 2 ciclos de inibidores de PD-1/PD-L1/CTLA4 e a resposta é resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) ou doença estável (SD).
• Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Recuperação da linha de base ou =< grau 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que eventos adversos (AE[s]) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
• Pontuação do status de desempenho ECOG: 0-1
• Homens e mulheres, idades >= 18
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 90.000/uL sem transfusão (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (>= 80 g/L) (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) = < 3 x limite superior do normal (LSN). ALP =< 5 x LSN com metástases ósseas documentadas (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo) Bilirrubina total =<1,5 x LSN (para indivíduos com doença de Gilbert =<3 x LSN) (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo )
• Albumina sérica >= 3,0 g/dl (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN laboratorial (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada >= 40mL/min (>= 0,675 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Razão proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 horas (h) =< 1 g (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de tratamento, 5 meses após a última dose de inibidor de PD-1 para mulheres com potencial para engravidar e 7 meses após a última dose de inibidor de PD-1 para homens
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Indivíduos do sexo feminino são considerados em idade fértil, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estado de pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos de idade). -idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de estimulação folicular [FSH] > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa).

Critério de exclusão:

• Uso atual ou intenção de uso de probióticos, iogurte ou alimentos fortificados com bactérias durante o período de tratamento
• Doença pulmonar intersticial ativa (DPI)/pneumonite ou história de DPI/pneumonite requerendo tratamento com esteroides sistêmicos. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.
• Condição médica conhecida (por exemplo, uma condição associada a diarreia ou diverticulite aguda) que, na opinião do investigador, aumentaria o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou interferiria na interpretação dos resultados de segurança
• Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após tratamento maior cirurgia (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  1. Distúrbios cardiovasculares:

     Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [TIA]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  2. Indivíduos com diagnóstico de embolia pulmonar (EP) subsegmentar incidental ou trombose venosa profunda (TVP) dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo .
  3. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.

Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar ) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo:

Qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita será excluída, com as seguintes exceções: diabetes mellitus tipo 1; hipotireoidismo requerendo apenas reposição hormonal; distúrbios da pele (por exemplo, vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico; condições que não se espera que ocorram na ausência de um gatilho externo.

• Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Observação: esteróides inalatórios, intranasais, intra-articulares ou tópicos são permitidos. Doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidas. O uso transitório de curto prazo de corticosteroides sistêmicos para condições alérgicas (por exemplo, alergia ao contraste) também é permitido.
• Infecção ativa que requer tratamento sistêmico. Infecção aguda ou crônica por hepatite B ou C (com o número de cópias de DNA > 1.000 cópias/ml), conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou teste positivo conhecido para infecção por tuberculose quando há ou evidência radiográfica de infecção micobacteriana ativa.
• Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
• Síndrome de má absorção.
• Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
• Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
• Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
• História de órgão sólido ou transplante alogênico de células-tronco.
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia gastrointestinal, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Além disso, indivíduos com histórico de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (por exemplo, síndrome do QT longo) também são excluídos.
• Fêmeas grávidas ou lactantes
• Incapacidade de engolir comprimidos ou falta de vontade ou incapacidade de receber administração IV
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo ou história de reações graves relacionadas à infusão de anticorpos monoclonais.
• Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 5 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como pele de células basais ou escamosas câncer, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.