Účinnost peroperační léčby PEmbrolizumabem u pacientů s resekabilními metastázami rakoviny ledvin (PE-PE)

Kritéria pro zařazení:

1. Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou jasnobuněčného renálního karcinomu.
2. Podstoupili parciální nefrektomii nebo radikální kompletní nefrektomii s negativními chirurgickými okraji.

3. Důkaz oligometastatického onemocnění vhodného pro lokální léčbu radioterapií nebo chirurgickým zákrokem, definovaný jako:

   1. Objevení se nových metastáz do 5 let od předchozí eradikace primárních nádorů nebo předchozí metastasektomie.
   2. Přítomnost maximálně 3 metastáz na stejném místě nebo na různých místech s výjimkou kostních metastáz, které nemohou překročit počet 2, pokud jsou jediným místem onemocnění, nebo jednu v případě více lokalizací.
   3. Každá metastáza by měla být menší než 3 cm v maximálním průměru a menší než 5 cm v součtu nejdelších průměrů nádoru (toto hodnocení by mělo platit i pro lymfatické uzliny).
4. Neabsolvoval žádnou předchozí systémovou léčbu renálního buněčného karcinomu (RCC).
5. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 během 7 dnů před zahájením studijní intervence.
6. Účastník (nebo právně přijatelný zástupce) poskytl dokumentovaný informovaný souhlas/souhlas se studií.

7. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie primárního nádoru nebo nádorové léze, které nebyly dříve ozářeny. Upřednostňují se tkáňové bloky fixované ve formalínu a zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.

   Ženské účastnice:

8. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v příloze 3 protokolu studie NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu alespoň 120 dnů (odpovídajících času potřebnému k odstranění jakékoli studované léčby) plus 30 dnů (menstruační cyklus) řídit pokyny pro antikoncepci v Dodatku 3 pro studované léčby s rizikem genotoxicitu po poslední dávce studované léčby.
9. Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

Systém - Laboratorní hodnota

Hematologické

• Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥ 1500/μl
• Krevní destičky: ≥ 100 000/μl
• Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l

Renální

• Kreatinin: ≤1,5 ​​x horní hranice normálu (ULN) NEBO
• Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu: ≥ 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl)

Jaterní

• Celkový bilirubin: ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
• Aspartáttransamináza (AST nebo SGOT) a alanintransamináza (ALT nebo SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 ULN pro účastníky s jaterními metastázami)

Koagulace

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Kritéria vyloučení:

1. Během 4 týdnů před randomizací podstoupil velkou operaci, jinou než nefrektomii.

   Poznámka: Pokud účastníci podstoupili velkou operaci, museli se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

2. Má reziduální trombus po nefrektomii ve vena renalis nebo vena cava.
3. byl předtím léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX- 40, CD137).

4. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před randomizací.

   Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí úroveň. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Mohou být způsobilí účastníci s endokrinními souvisejícími AE stupně ≤2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci

5. Má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění během 12 měsíců od první dávky studijní intervence, včetně městnavého srdečního selhání třídy NYHA III nebo IV, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, podstoupil CABG nebo PTCA nebo srdeční arytmii.

   Poznámka: Lékařsky kontrolovaná arytmie stabilní na medikaci je povolena.

6. Má středně těžkou až těžkou poruchu funkce jater (Child-Pugh B nebo C).
7. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní eliminace.
8. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.

9. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.

   Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

10. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
11. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, neinvazivním karcinomem močového měchýře, karcinomem prostaty pT2 nebo menším nebo karcinomem in situ (např. karcinomem prsu, karcinomem děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii nejsou vyloučeny.
12. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve chirurgicky léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že v době screeningu nejsou radiologickým důkazem onemocnění a bez důkazu progrese po dobu alespoň 12 měsíců opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie).
13. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
14. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
15. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
16. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
17. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
18. Má známou anamnézu infekce hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známé aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV, definovaná jako HCV RNA). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
19. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
20. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
21. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
22. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
23. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před randomizací. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studijní léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.