Skuteczność leczenia PErioperative PEmbrolizumabem u pacjentów z resekcyjnymi przerzutami raka nerki (PE-PE)

Kryteria przyjęcia:

1. Do badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem jasnokomórkowego raka nerki.
2. Przeszli częściową nefrektomię lub radykalną całkowitą nefrektomię z ujemnymi marginesami chirurgicznymi.

3. Stwierdzenie skąpoprzerzutowej choroby kwalifikującej się do miejscowego leczenia radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym, zdefiniowane jako:

   1. Pojawienie się nowych przerzutów w ciągu 5 lat od wcześniejszej eradykacji guzów pierwotnych lub wcześniejszej resekcji przerzutów.
   2. Obecność maksymalnie 3 przerzutów w tym samym miejscu lub w różnych miejscach z wyjątkiem przerzutów do kości, które nie mogą przekroczyć liczby 2, jeśli są to jedyne ogniska chorobowe lub jedno w przypadku wielu ognisk.
   3. Każdy przerzut powinien mieć mniej niż 3 cm średnicy maksymalnej i mniej niż 5 cm sumy średnic najdłuższych guzów (ta ocena powinna dotyczyć również węzłów chłonnych).
4. Nie otrzymał wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej z powodu raka nerkowokomórkowego (RCC).
5. Ma stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
6. Uczestnik (lub prawnie dopuszczalny przedstawiciel) przedstawił udokumentowaną świadomą zgodę na badanie.

7. Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą guza pierwotnego lub zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Nowo uzyskane biopsje są preferowane w stosunku do zarchiwizowanych tkanek.

   Uczestniczki:

8. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 protokołu badania LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni (co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania jakiegokolwiek badanego leku) plus 30 dni (cykl menstruacyjny) w przypadku badanego leczenia z ryzykiem genotoksyczności po ostatniej dawce badanego leku.
9. Odpowiednia funkcja narządu zdefiniowana jako:

System - wartość laboratoryjna

Hematologiczne

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): ≥ 1500/μl
• Płytki krwi: ≥ 100 000/μl
• Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l

Nerkowy

• Kreatynina: ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB
• Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny: ≥ 30 ml/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl)

Wątrobiany

• Bilirubina całkowita: ≤ 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
• Transaminaza asparaginianowa (AST lub SGOT) i transaminaza alaninowa (ALT lub SGPT): ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)

Koagulacja

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

Kryteria wyłączenia:

1. Przeszedł poważną operację, inną niż nefrektomia, w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.

   Uwaga: jeśli uczestnicy przeszli poważną operację, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

2. Ma pozostałości skrzepliny po nefrektomii w żyle nerkowej lub żyle głównej.
3. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX- 40, CD137).

4. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.

   Uwaga: uczestnicy muszą ustąpić ze wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować. Uczestnicy, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z układem hormonalnym stopnia ≤2, wymagające leczenia lub hormonalnej terapii zastępczej, mogą kwalifikować się

5. Ma klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki badanej interwencji, w tym zastoinową niewydolność serca klasy NYHA III lub IV, niestabilną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy, przeszedł CABG lub PTCA lub arytmię serca.

   Uwaga: Dozwolona jest medycznie kontrolowana arytmia stabilna po podaniu leków.

6. Ma umiarkowaną do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha).
7. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).
8. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.

9. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

   Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.

10. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, rakiem pęcherza moczowego nienaciekającym mięśniówki, rakiem prostaty pT2 lub niższym lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię nie są wykluczone.
12. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi chirurgicznie przerzutami do mózgu mogą wziąć udział, pod warunkiem że nie mają radiologicznych dowodów choroby w czasie badania przesiewowego i bez dowodów progresji przez co najmniej 12 miesięcy w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego).
13. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
14. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
15. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
16. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
17. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
18. Ma znaną historię wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znaną aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV, zdefiniowaną jako wykrycie RNA HCV). Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
19. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
20. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
21. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
22. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
23. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed randomizacją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.