Werkzaamheid van peri-operatieve PEmbrolizumab-behandeling bij patiënten met resectabele metastasen van nierkanker (PE-PE)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van heldercellig niercelcarcinoom, zullen in dit onderzoek worden opgenomen.
2. Een gedeeltelijke nefrectomie of radicale volledige nefrectomie hebben ondergaan met negatieve chirurgische marges.

3. Bewijs van oligo-metastatische ziekte die in aanmerking komt voor lokale behandeling met radiotherapie of chirurgie, gedefinieerd als:

   1. Verschijnen van nieuwe metastasen binnen 5 jaar na eerdere uitroeiing van primaire tumoren of eerdere metastasectomie.
   2. Aanwezigheid van maximaal 3 metastasen op dezelfde plaats of op verschillende plaatsen met uitzondering van botmetastasen die het aantal van 2 niet kunnen overschrijden als ze de enige ziekteplaats zijn of één in geval van meerdere plaatsen.
   3. Elke metastase moet kleiner zijn dan 3 cm in de maximale diameter en kleiner dan 5 cm in de som van de langste tumordiameters (deze beoordeling moet ook gelden voor lymfeklieren).
4. Heeft geen eerdere systemische therapie gekregen voor niercelcarcinoom (RCC).
5. Heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 1 binnen 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksinterventie.
6. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) heeft gedocumenteerde geïnformeerde toestemming/instemming voor het onderzoek verstrekt.

7. Een gearchiveerd tumorweefselmonster of een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een niet eerder bestraalde primaire tumor of tumorlaesie hebben verstrekt. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur om te glijden. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.

   Vrouwelijke deelnemers:

8. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 van het onderzoeksprotocol OR
   2. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen (overeenkomend met de tijd die nodig is om eventuele onderzoeksbehandeling(en) te staken) plus 30 dagen (een menstruatiecyclus) voor onderzoeksbehandelingen met risico op genotoxiciteit na de laatste dosis studiebehandeling.
9. Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als:

Systeem - Laboratoriumwaarde

Hematologisch

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥ 1500/μl
• Bloedplaatjes: ≥ 100 000/μl
• Hemoglobine: ≥ 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l

Nier

• Creatinine: ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) OF
• Gemeten of berekende creatinineklaring: ≥ 30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl)

lever

• Totaal bilirubine: ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN
• Aspartaattransaminase (AST of SGOT) en alaninetransaminase (ALT of SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 ULN voor deelnemers met levermetastasen)

Coagulatie

• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): ≤ 1,5 x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie een grote operatie ondergaan, anders dan nefrectomie.

   Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen.

2. Heeft resterende trombus na nefrectomie in de vena renalis of vena cava.
3. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX- 40, CD137).

4. Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.

   Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking. Deelnemers met hormoongerelateerde bijwerkingen Graad ≤2 die behandeling of hormoonvervanging nodig hebben, komen mogelijk in aanmerking

5. Heeft een klinisch significante cardiovasculaire aandoening binnen 12 maanden na de eerste dosis studie-interventie, waaronder NYHA klasse III of IV congestief hartfalen, onstabiele angina, myocardinfarct, cerebraal vasculair accident, CABG of PTCA ondergaan, of hartritmestoornissen.

   Let op: Medisch gecontroleerde aritmie stabiel op medicatie is toegestaan.

6. Heeft een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
7. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) bij een ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).
8. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.

9. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een onderzoeksapparaat gebruikt.

   Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

10. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, niet-spierinvasieve blaaskanker, prostaatkanker pT2 of minder, of carcinoom in situ (bijv. Borstcarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan zijn niet uitgesloten.
12. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder chirurgisch behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze geen radiologisch bewijs van ziekte zijn op het moment van screening en zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 12 maanden door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens onderzoeksscreening).
13. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
14. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
15. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
16. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
17. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
18. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief) of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie (HCV, gedefinieerd als HCV-RNA wordt gedetecteerd). Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
19. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
20. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
21. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
22. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
23. Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan randomisatie een positieve urine-zwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

Opmerking: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de studiebehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon de studiemedicatie kan krijgen.