Eficácia do tratamento perioperatório com pembrolizumabe em pacientes com metástases ressecáveis ​​de câncer renal (PE-PE)

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma de células renais de células claras serão incluídos neste estudo.
2. Foram submetidos a uma nefrectomia parcial ou nefrectomia completa radical com margens cirúrgicas negativas.

3. Evidência de doença oligometastática elegível para tratamento local com radioterapia ou cirurgia, definida como:

   1. Aparecimento de novas metástases dentro de 5 anos da erradicação prévia de tumores primários ou metastasectomia prévia.
   2. Presença de no máximo 3 metástases no mesmo local ou em locais diferentes, com exceção das metástases ósseas que não podem exceder o número de 2 se forem o único local da doença ou um no caso de múltiplos locais.
   3. Cada metástase deve ter menos de 3 cm no diâmetro máximo e menos de 5 cm na soma dos maiores diâmetros tumorais (essa avaliação também deve valer para linfonodos).
4. Não recebeu nenhuma terapia sistêmica anterior para Carcinoma de Células Renais (CCR).
5. Tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 dentro de 7 dias antes do início da intervenção do estudo.
6. O participante (ou representante legalmente aceitável) forneceu consentimento/consentimento informado documentado para o estudo.

7. Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou central recém-obtida de um tumor primário ou lesão tumoral não irradiada anteriormente. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferíveis à lâmina. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado.

   Participantes do sexo feminino:

8. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 do protocolo do estudo OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias (correspondente ao tempo necessário para eliminar qualquer tratamento do estudo) mais 30 dias (um ciclo menstrual) para tratamentos do estudo com risco de genotoxicidade após a última dose do tratamento do estudo.
9. Função adequada do órgão definida como:

Sistema - Valor de Laboratório

hematológico

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥ 1500/μl
• Plaquetas: ≥ 100 000/μl
• Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L

Renal

• Creatinina: ≤1,5 ​​x Limite Superior do Normal (ULN) OU
• Depuração de creatinina medida ou calculada: ≥ 30 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl)

hepático

• Bilirrubina total: ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Aspartato transaminase (AST ou SGOT) e alanina transaminase (ALT ou SGPT): ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 LSN para participantes com metástases hepáticas)

Coagulação

• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT): ≤ 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

Critério de exclusão:

1. Teve cirurgia de grande porte, exceto nefrectomia, nas 4 semanas anteriores à randomização.

   Nota: Se os participantes receberam cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

2. Tem trombo residual após a nefrectomia na veia renal ou na veia cava.
3. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX- 40, CD137).

4. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas antes da randomização.

   Nota: Os participantes devem ter se recuperado de todos os Eventos Adversos (EAs) devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis. Participantes com EAs relacionados ao sistema endócrino Grau ≤2 que requerem tratamento ou reposição hormonal podem ser elegíveis

5. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses a partir da primeira dose da intervenção do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da NYHA, angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, CABG ou PTCA submetido ou arritmia cardíaca.

   Nota: É permitida a arritmia medicamente controlada estável com medicação.

6. Tem insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
7. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).
8. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.

9. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

   Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

10. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
11. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer de bexiga não invasivo muscular, câncer de próstata pT2 ou menos ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
12. Tem metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas cirurgicamente podem participar, desde que não apresentem evidência radiológica da doença no momento da triagem e sem evidência de progressão por pelo menos 12 meses por imagem repetida (observe que a imagem repetida deve ser realizada durante a triagem do estudo).
13. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
14. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
15. Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
16. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
17. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
18. Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV, definido como HCV RNA detectado). Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
19. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
20. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
21. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
22. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
23. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da randomização. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.