Eficacia del tratamiento perioperatorio con pembrolizumab en pacientes con metástasis resecables de cáncer de riñón (PE-PE)

Criterios de inclusión:

1. Los participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con un diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma de células renales de células claras se inscribirán en este estudio.
2. Haber sido sometido a una nefrectomía parcial o nefrectomía radical completa con márgenes quirúrgicos negativos.

3. Evidencia de enfermedad oligometastásica elegible para tratamiento local con radioterapia o cirugía, definida como:

   1. Aparición de nuevas metástasis en los 5 años siguientes a la erradicación previa de tumores primarios o metastasectomía previa.
   2. Presencia de máximo 3 metástasis en el mismo sitio o en sitios diferentes a excepción de las metástasis óseas que no pueden exceder el número de 2 si son el único sitio de la enfermedad o una en caso de sitios múltiples.
   3. Cada metástasis debe tener menos de 3 cm en el diámetro máximo y menos de 5 cm en la suma de los diámetros más largos del tumor (esta evaluación debe aplicarse también a los ganglios linfáticos).
4. No ha recibido tratamiento sistémico previo para el carcinoma de células renales (RCC).
5. Tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 dentro de los 7 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.
6. El participante (o su representante legalmente aceptable) ha proporcionado un consentimiento/asentimiento informado documentado para el estudio.

7. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de un tumor primario o una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) para deslizar. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.

   Mujeres participantes:

8. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 del protocolo del estudio O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días (correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio) más 30 días (un ciclo de menstruación) para los tratamientos del estudio con riesgo de genotoxicidad después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. Función adecuada del órgano definida como:

Sistema - Valor de laboratorio

Hematológico

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): ≥ 1500/μl
• Plaquetas: ≥ 100 000/μl
• Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L

Renal

• Creatinina: ≤1.5 x Límite Superior de lo Normal (LSN) O
• Depuración de creatinina medida o calculada: ≥ 30 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl)

Hepático

• Bilirrubina total: ≤ 1,5 x ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
• Aspartato transaminasa (AST o SGOT) y alanina transaminasa (ALT o SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 ULN para participantes con metástasis hepática)

Coagulación

• Relación internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤ 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Criterio de exclusión:

1. Se ha sometido a una cirugía mayor, distinta de la nefrectomía, dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.

   Nota: Si los participantes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

2. Tiene trombo residual post nefrectomía en la vena renalis o vena cava.
3. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX- 40, CD137).

4. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.

   Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino Grado ≤2 que requieran tratamiento o reemplazo hormonal pueden ser elegibles

5. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA, angina inestable, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, se le ha realizado CABG o PTCA o arritmia cardíaca.

   Nota: Se permite la arritmia médicamente controlada estable con medicación.

6. Tiene insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
7. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
8. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.

9. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

   Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

10. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga sin invasión muscular, cáncer de próstata pT2 o menos, o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos.
12. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas quirúrgicamente pueden participar siempre que no haya evidencia radiológica de enfermedad en el momento de la selección y sin evidencia de progresión durante al menos 12 meses mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que la imagen repetida debe realizarse durante la selección del estudio).
13. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
14. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
15. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
16. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
17. Tiene antecedentes conocidos de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
18. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (VHC, definido como ARN del VHC detectado). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
19. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
20. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
21. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
22. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
23. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la aleatorización. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

Nota: en el caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe dar negativo para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.