Efficacia del trattamento perioperatorio con PEmbrolizumab in pazienti con metastasi resecabili da carcinoma renale (PE-PE)

Criterio di inclusione:

1. Saranno arruolati in questo studio partecipanti di sesso maschile/femminile che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma a cellule renali a cellule chiare.
2. Hanno subito una nefrectomia parziale o radicale completa con margini chirurgici negativi.

3. Evidenza di malattia oligo-metastatica idonea al trattamento locale con radioterapia o chirurgia, definita come:

   1. Comparsa di nuove metastasi entro 5 anni dalla precedente eradicazione di tumori primari o da precedente metastasectomia.
   2. Presenza di massimo 3 metastasi nella stessa sede o in sedi diverse ad eccezione delle metastasi ossee che non possono superare il numero di 2 se sono l'unica sede di malattia o una in caso di più sedi.
   3. Ogni metastasi dovrebbe essere inferiore a 3 cm nel diametro massimo e inferiore a 5 cm nella somma dei diametri tumorali più lunghi (questa valutazione dovrebbe valere anche per i linfonodi).
4. Non ha ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per carcinoma a cellule renali (RCC).
5. - Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1 entro 7 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
6. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto) ha fornito il consenso/assenso informato documentato per lo studio.

7. Avere fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di un tumore primario o di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato.

   Partecipanti donne:

8. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 del protocollo dello studio OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni (corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento in studio) più 30 giorni (un ciclo mestruale) per i trattamenti in studio con rischio di genotossicità dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
9. Adeguata funzione d'organo definita come:

Sistema - Valore di laboratorio

Ematologico

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥ 1500/μl
• Piastrine: ≥ 100.000/μl
• Emoglobina: ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L

Renale

• Creatinina: ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) OPPURE
• Clearance della creatinina misurata o calcolata: ≥ 30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl)

Epatico

• Bilirubina totale: ≤ 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
• Aspartato transaminasi (AST o SGOT) e alanina transaminasi (ALT o SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)

Coagulazione

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤ 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

Criteri di esclusione:

1. - Ha subito un intervento chirurgico importante, diverso dalla nefrectomia, entro 4 settimane prima della randomizzazione.

   Nota: se i partecipanti hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

2. Presenta un trombo residuo post nefrectomia nella vena renale o nella vena cava.
3. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX- 40, CD137).

4. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima della randomizzazione.

   Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (EA) dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. I partecipanti con eventi avversi endocrini di grado ≤2 che richiedono trattamento o sostituzione ormonale possono essere idonei

5. - Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dalla prima dose dell'intervento dello studio, tra cui insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV, angina instabile, infarto del miocardio, incidente vascolare cerebrale, CABG o PTCA sottoposti o aritmia cardiaca.

   Nota: è consentita un'aritmia controllata dal punto di vista medico stabile con i farmaci.

6. Ha compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
7. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).
8. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.

9. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.

   Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

10. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
11. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma della vescica non muscolo-invasivo, carcinoma della prostata pT2 o inferiore o carcinoma in situ (p. es., carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.
12. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate chirurgicamente possono partecipare a condizione che non siano evidenza radiologica della malattia al momento dello screening e senza evidenza di progressione per almeno 12 mesi mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio).
13. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
14. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
15. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
16. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
17. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
18. - Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (HCV, definito come HCV RNA viene rilevato). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
19. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
20. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
21. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
22. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
23. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della randomizzazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra lo screening del test di gravidanza e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.