Efficacité du traitement périopératoire au PEmbrolizumab chez les patients présentant des métastases résécables d'un cancer du rein (PE-PE)

Critère d'intégration:

1. Les participants masculins / féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de carcinome rénal à cellules claires seront inscrits à cette étude.
2. Avoir subi une néphrectomie partielle ou une néphrectomie complète radicale avec des marges chirurgicales négatives.

3. Preuve d'une maladie oligo-métastatique éligible à un traitement local par radiothérapie ou chirurgie, définie comme :

   1. Apparition de nouvelles métastases dans les 5 ans suivant l'éradication précédente des tumeurs primaires ou la métastasectomie précédente.
   2. Présence de maximum 3 métastases dans un même site ou dans des sites différents à l'exception des métastases osseuses qui ne peuvent excéder le nombre de 2 s'il s'agit d'un seul site pathologique ou d'un seul en cas de sites multiples.
   3. Chaque métastase doit être inférieure à 3 cm dans le diamètre maximal et inférieure à 5 cm dans la somme des diamètres tumoraux les plus longs (cette évaluation doit également s'appliquer aux ganglions lymphatiques).
4. N'a reçu aucun traitement systémique antérieur pour le carcinome à cellules rénales (RCC).
5. A un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 dans les 7 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.
6. Le participant (ou son représentant légalement acceptable) a fourni un consentement éclairé documenté pour l'étude.

7. Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une tumeur primaire ou d'une lésion tumorale non irradiée auparavant. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés pour glisser. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés.

   Participantes féminines :

8. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 du protocole de l'étude OU
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'Annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours (correspondant au temps nécessaire pour éliminer tout ou plusieurs traitements à l'étude) plus 30 jours (un cycle menstruel) pour les traitements à l'étude présentant un risque de génotoxicité après la dernière dose du traitement à l'étude.
9. Fonction organique adéquate définie comme :

Système - Valeur de laboratoire

Hématologique

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) : ≥ 1500/μl
• Plaquettes : ≥ 100 000/μl
• Hémoglobine : ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L

Rénal

• Créatinine : ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) OU
• Clairance de la créatinine mesurée ou calculée : ≥ 30 mL/min pour les participants présentant des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr)

Hépatique

• Bilirubine totale : ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
• Aspartate transaminase (AST ou SGOT) et alanine transaminase (ALT ou SGPT) : ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)

Coagulation

• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT)
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 x LSN à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

Critère d'exclusion:

1. A subi une intervention chirurgicale majeure, autre qu'une néphrectomie, dans les 4 semaines précédant la randomisation.

   Remarque : Si les participants ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.

2. Présente un thrombus résiduel après la néphrectomie dans la veine rénale ou la veine cave.
3. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX- 40, CD137).

4. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la randomisation.

   Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les événements indésirables (EI) dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien de grade ≤ 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal peuvent être éligibles

5. A une maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois suivant la première dose de l'intervention à l'étude, y compris une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA, un angor instable, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, un PAC ou une ACTP, ou une arythmie cardiaque.

   Remarque : Une arythmie médicalement contrôlée et stable sous médication est autorisée.

6. A une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
7. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).
8. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.

9. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.

   Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

10. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
11. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer de la vessie non invasif musculaire, d'un cancer de la prostate pT2 ou moins, ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
12. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées chirurgicalement peuvent participer à condition qu'ils ne présentent pas de preuve radiologique de la maladie au moment du dépistage et sans preuve de progression pendant au moins 12 mois par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude).
13. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
14. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
15. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.
16. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
17. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
18. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (VHC, défini comme l'ARN du VHC est détecté). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
19. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
20. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
21. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
22. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
23. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant la randomisation. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.