Wirksamkeit der PErioperative PEmbrolizumab-Behandlung bei Patienten mit resektablen Metastasen von Nierenkrebs (PE-PE)

Einschlusskriterien:

1. In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms haben.
2. sich einer partiellen Nephrektomie oder radikalen vollständigen Nephrektomie mit negativen chirurgischen Rändern unterzogen haben.

3. Nachweis einer oligo-metastasierten Erkrankung, die für eine lokale Behandlung mit Strahlentherapie oder Operation geeignet ist, definiert als:

   1. Auftreten neuer Metastasen innerhalb von 5 Jahren nach vorheriger Eradikation von Primärtumoren oder vorheriger Metastasektomie.
   2. Vorhandensein von maximal 3 Metastasen an derselben Stelle oder an verschiedenen Stellen mit Ausnahme von Knochenmetastasen, die die Anzahl von 2 nicht überschreiten können, wenn es sich um die einzige Krankheitsstelle handelt, oder eine bei mehreren Stellen.
   3. Jede Metastase sollte weniger als 3 cm im maximalen Durchmesser und weniger als 5 cm in der Summe der längsten Tumordurchmesser betragen (diese Bewertung sollte auch für Lymphknoten gelten).
4. Hat keine vorherige systemische Therapie für Nierenzellkarzinom (RCC) erhalten.
5. Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienintervention.
6. Der Teilnehmer (oder gesetzlich zulässige Vertreter) hat eine dokumentierte Einverständniserklärung/Einwilligung für die Studie vorgelegt.

7. Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie eines Primärtumors oder einer Tumorläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde, bereitgestellt haben. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden bevorzugt geschoben. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.

   Weibliche Teilnehmer:

8. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Anhang 3 des Studienprotokolls ODER
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage (entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um Studienbehandlungen zu beseitigen) plus 30 Tage (ein Menstruationszyklus) für Studienbehandlungen mit dem Risiko von zu befolgen Genotoxizität nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
9. Angemessene Organfunktion definiert als:

System - Laborwert

Hämatologisch

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥ 1500/μl
• Blutplättchen: ≥ 100.000/μl
• Hämoglobin: ≥ 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l

Nieren

• Kreatinin: ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER
• Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance: ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden)

Leber

• Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
• Aspartat-Transaminase (AST oder SGOT) und Alanin-Transaminase (ALT oder SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)

Gerinnung

• International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt

Ausschlusskriterien:

1. Hat sich innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung einer größeren Operation als einer Nephrektomie unterzogen.

   Hinweis: Wenn sich die Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

2. Hat einen Restthrombus nach Nephrektomie in der Vena renalis oder Vena cava.
3. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX- 40, CD137).

4. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.

   Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Teilnehmende mit endokrin bedingten UE Grad ≤ 2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz benötigen, können teilnahmeberechtigt sein

5. Hat innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis der Studienintervention eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrale Gefäßinsuffizienz, CABG oder PTCA oder Herzrhythmusstörungen.

   Hinweis: Medizinisch kontrollierte, medikamentenstabile Arrhythmien sind zulässig.

6. Hat eine mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
7. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) zulässig.
8. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.

9. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.

   Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.

10. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, nicht muskelinvasivem Blasenkrebs, Prostatakrebs pT2 oder weniger oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben sind nicht ausgeschlossen.
12. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor chirurgisch behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie zum Zeitpunkt des Screenings keinen radiologischen Nachweis der Erkrankung und seit mindestens 12 Monaten keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte).
13. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
14. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
15. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
16. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
17. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).
18. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktiver Hepatitis-C-Virus (HCV, definiert als HCV-RNA wird nachgewiesen) Infektion. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
19. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
20. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
21. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
22. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
23. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Randomisierung einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Einnahme der Studienmedikation beginnen kann.