Sacizumab Govitecan před radikální cystektomií pro léčbu neuroteliálního svalového invazivního karcinomu močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí být v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let. Účastník (nebo právně přijatelný zástupce, pokud je to relevantní) poskytuje písemný informovaný souhlas se zkoušením
• Účastníci musí mít buď histologicky nebo klinickým konsensem (na základě zobrazení a/nebo vyšetření v anestezii) potvrzenou diagnózu svalového invazivního karcinomu močového měchýře (klinické stadium cT2-T4aN0-N1M0 nebo cT1-4aN1M0 podle American Joint Commission on Cancer [AJCC]). Pacienti s klinickým stavem pozitivních uzlin (N1) jsou vhodní za předpokladu, že lymfatická uzlina (LN) je omezena na pravou pánev a je v rámci plánované chirurgické disekce LN; cN1 je definována jako lymfatická uzlina s >= 15 mm krátkou osou nebo biopsie pozitivní na karcinom
• Musí mít klinický nemetastatický karcinom močového měchýře (M0) stanovený průřezovou počítačovou tomografií (CT) hrudníku, břicha a pánve (CAP) nebo zobrazením magnetickou rezonancí (MRI)

• Vyžaduje se přezkoumání patologie místním odborným genitourinárním (GU) patologem. Jakákoli složka (%) neuroteliální variantní histologie zaznamenaná při transuretrální resekci tumoru močového měchýře (TURBT) je povolena, s výjimkou variant uvedených níže:

  • Spinocelulární karcinom / rysy dlaždicových buněk musí být čisté nebo převládající (>= 1 varianta celkové histologické složky > 50 %).
  • Adenokarcinom / glandulární rysy musí být čisté nebo převládající (>= 1 varianta celkové histologické složky > 50 %).
  • Jakékoli % neuroendokrinní / malobuněčné histologie je vyloučeno.
• Pacienti musí být považováni za nevhodné pro cisplatinu na základě studie Galsky et al. kritérií nebo odmítnout cisplatinu navzdory adekvátnímu poradenství u pacientů s cisplatinou fit. Zejména u nádorů obsahujících dlaždicobuněčné nebo glandulární rysy by mělo být vynaloženo veškeré úsilí k diskusi o přínosu neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny, která byla prokázána ve studii S8710
• Účastníci musí být uznáni za způsobilé pro radikální cystektomii (RC) a disekci pánevních lymfatických uzlin (PLND) urologem i lékařským onkologem
• TURBT, která prokázala invazi muscularis propria, by měla být do 12 týdnů před zahájením studijní terapie. Pacienti musí mít k dispozici nádorovou tkáň z počáteční nebo opakované TURBT před zahájením studijní terapie. Měl by být poskytnut archivní a/nebo čerstvý vzorek nádorové tkáně nádorové léze (vzorek TURBT), který musí obsahovat svalovou invazivní složku, alespoň >= T2 nádor (pro nádory cT2), pokud klinické stadium není cT1N1M0 (v takovém případě svalová invazivní složka není nutné). Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Pokud předkládáte neobarvená řezaná sklíčka, nově řezaná sklíčka by měla být předložena testovací laboratoři, pokud možno do 14 dnů od data řezu. Pacient musí být ochoten poskytnout nádorovou tkáň pro výzkum. Výzkumné vzorky nebudou použity pro nesouvisející studie
• Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během léčebného období a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Mít výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. Pacienti s ECOG PS 2 mohou být povoleni pouze po projednání s primárním zkoušejícím studie (PI) (Dr. Grivas). Hodnocení ECOG PS musí být provedeno do 7 dnů před datem zápisu.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul (během 10 dnů před zahájením studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/ul (během 10 dnů před zahájením studijní léčby)

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l (během 10 dnů před zahájením studijní léčby)

  • Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze komprimovaných červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů před léčbou studovaným lékem

• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min (místo clearance kreatininu lze použít glomerulární filtraci [GFR]; lze použít 24hodinový sběr moči přesnější odhad podle potřeby) (do 10 dnů před zahájením studijní léčby)

  • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátovo-pyruvátová transamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (během 10 dnů před zahájením studijní léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (během 10 dnů před zahájením studijní léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu (během 10 dnů před zahájením studijní léčby)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu (během 10 dnů před zahájením studijní léčby)
• Pacienti musí souhlasit s podstoupením kurativního chirurgického zákroku.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s jakýmkoli % neuroendokrinní / malobuněčné histologie
• Pacienti považovaní za zdravotně nevhodné pro SG, TURBT nebo radikální cystektomii (dle uvážení zkoušejícího)
• Předchozí systémová protinádorová léčba, včetně zkoumané látky/přístroje během 4 týdnů nebo předchozí radiační terapie během 2 týdnů. Intravezikální terapie jsou povoleny bez specifikovaného intervalu léčby
• Známá lokálně pokročilá (neresekovatelná) nebo metastatická rakovina na základním radiografickém zobrazení (CT nebo MRI) získaná během 28 dnů před registrací
• Aktivní infekce vyžadující systémovou antibiotickou léčbu v době zahájení studie. Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s aktivní terapií jsou způsobilí, pokud je jejich virová zátěž nedetekovatelná a počet CD4 je v rámci normálních parametrů v době zahájení studie
• Známá anamnéza aktivní hepatitidy B (definovaná jako detekovaný povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] nebo pozitivní test polymerázové řetězové reakce na virus hepatitidy B [HBV] [PCR]) nebo známý aktivní virus hepatitidy C (definovaný jako HCV ribonukleová kyselina (RNA) [kvalitativní ] zjištěna) infekce. Poznámka: Testování na hepatitidu B a hepatitidu C není vyžadováno, pokud neexistuje klinické podezření na takovou infekci
• Anamnéza nebo současné důkazy o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se ošetřujícího vyšetřovatele
• Známá porucha osobnosti, psychiatrická porucha nebo porucha užívání návykových látek, která by narušovala spolupráci s požadavky studie
• Pacienti nemusí mít současně invazivní uroteliální karcinom horních močových cest (tj. močovodu, ledvinové pánvičky). Pacienti s anamnézou neinvazivního (Ta, Tis) uroteliálního karcinomu horního traktu, kteří byli definitivně léčeni alespoň jedním hodnocením onemocnění po léčbě (tj. cytologií, biopsií, zobrazením), které neprokazuje žádné známky reziduálního onemocnění, jsou způsobilí. Dříve léčený nebo souběžný neinvazivní (Ta, Tis) karcinom uretry je povolen, ale invazivní karcinom uretry v anamnéze je vyloučen

• Pacienti nemusí mít jinou malignitu, která by mohla interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti studovaných léků. Pacienti s předchozí malignitou budou povoleni bez schválení PI za následujících okolností:

  • V současné době není aktivní a dokončila terapii alespoň 2 roky před datem registrace.
  • Neinvazivní rakovina, jako je nízkoriziková rakovina děložního čípku nebo jakýkoli karcinom in situ.
  • Lokalizovaný (časné stadium) karcinom léčený s kurativním záměrem (bez důkazu recidivy a záměru další terapie), u kterého nebyla indikována žádná systémová chemoterapie (např. karcinom prostaty s nízkým/středním rizikem, nemelanomový karcinom kůže atd.). Karcinom prostaty s nízkým/středním rizikem při aktivním sledování nebo bdělém čekání je povolen. Ostatní rakoviny, které nesplňují tato kritéria, musí být projednány se zkušebním PI (Dr. Grivas)
• Pacienti nemuseli podstoupit větší chirurgický zákrok (např. nitrohrudní, intraabdominální nebo intrapánevní), otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění =< 3 týdny před zahájením SG, nebo kteří se nezotavili z vedlejších účinků takového postupu nebo zranění
• Máte aktivní chronické zánětlivé onemocnění střev (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo perforaci GI do 6 měsíců od zařazení

• Pacienti nemusí mít klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza nebo přítomnost závažných nekontrolovaných ventrikulárních arytmií.
  • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před zahájením studie: infarkt myokardu (MI), těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární artérie (CABG), New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo vyšší městnavé srdeční selhání (CHF) nebo ejekční frakce levé komory < 40 %, cerebrovaskulární příhoda (CMP), tranzitorní ischemická ataka (TIA).
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol nebo se známou alergií na SG, jeho analogy nebo pomocné látky v různých formulacích
• Pacienti se před radikální cystektomií nesmějí účastnit žádných jiných terapeutických klinických studií, včetně těch s jinými hodnocenými látkami, které nebyly do této studie zahrnuty.
• WOCBP s pozitivním těhotenským testem v moči do 72 hodin před zápisem. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude pro způsobilost vyžadován sérový těhotenský test. Aktivní laktace je vyloučením
• Alogenní transplantace pevných viscerálních orgánů v anamnéze, Gilbertova choroba, předchozí systémový irinotekan nebo topotekan nebo jiný inhibitor topoizomerázy-1 nebo souběžné léky, které významně interferují s transportérem ABCA1 nebo UGT1A1 bez dostupné alternativní možnosti