Sacituzumab Govitecan przed radykalną cystektomią w leczeniu raka pęcherza moczowego naciekającego mięśnie inne niż urotelialne

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na proces
• Uczestnicy muszą mieć potwierdzone histologicznie lub w drodze konsensusu klinicznego (na podstawie obrazowania i/lub badania w znieczuleniu) rozpoznanie raka pęcherza moczowego naciekającego mięśnie (stadium kliniczne cT2-T4aN0-N1M0 lub cT1-4aN1M0 według American Joint Commission on Cancer [AJCC]). Pacjenci w stadium klinicznym z zajętymi węzłami chłonnymi (N1) kwalifikują się pod warunkiem, że węzeł chłonny (LN) ogranicza się do miednicy właściwej i mieści się w planowanym szablonie chirurgicznego rozwarstwienia LN; cN1 definiuje się jako węzeł chłonny o krótkiej osi >= 15 mm lub wynik biopsji w kierunku raka
• Musi mieć klinicznego raka pęcherza moczowego bez przerzutów (M0) stwierdzonego za pomocą przekrojowej tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy (CAP) lub rezonansu magnetycznego (MRI)

• Wymagana jest ocena patologii przez lokalnego eksperta patologa układu moczowo-płciowego (GU). Dozwolony jest każdy składnik (%) wariantu histologicznego innego niż urotelialny odnotowany podczas przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT), z wyjątkiem wariantów wymienionych poniżej:

  • Rak płaskonabłonkowy / cechy płaskonabłonkowe muszą być czyste lub dominujące (>= 1 wariant histologicznej całkowitej składowej > 50%).
  • Gruczolakorak / cechy gruczołowe muszą być czyste lub dominujące (>= 1 wariant całkowitego składnika histologicznego > 50%).
  • Jakikolwiek % histologii neuroendokrynnej / drobnokomórkowej jest wykluczony.
• Pacjentów należy uznać za niezdolnych do leczenia cisplatyną na podstawie badania Galsky i in. kryteriów lub odmówić cisplatyny pomimo odpowiedniego poradnictwa u pacjentów kwalifikujących się do leczenia cisplatyną. Zwłaszcza w przypadku guzów z cechami płaskonabłonkowymi lub gruczołowymi należy dołożyć wszelkich starań, aby omówić korzyści wynikające z neoadiuwantowej chemioterapii opartej na cisplatynie, wykazanej w badaniu S8710
• Uczestnicy muszą zostać uznani za kwalifikujących się do radykalnej cystektomii (RC) i usunięcia węzłów chłonnych miednicy (PLND) zarówno przez urologa, jak i onkologa medycznego
• TURBT, który wykazał inwazję mięśniówki właściwej, powinien nastąpić w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii. Pacjenci muszą mieć dostępną tkankę nowotworową z początkowego lub powtórnego TURBT przed rozpoczęciem badanej terapii. Należy dostarczyć archiwalną i/lub świeżą próbkę tkanki guza ze zmiany nowotworowej (próbka TURBT), która musi zawierać składnik inwazyjny mięśnia, co najmniej >= T2 guza (dla guzów cT2), chyba że stopień zaawansowania klinicznego to cT1N1M0 (w takim przypadku składnik inwazyjny mięśnia to nie jest konieczne). Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). W przypadku przedłożenia niewybarwionych wyciętych preparatów, nowo wycięte preparaty należy dostarczyć do laboratorium badawczego, najlepiej w ciągu 14 dni od daty wycięcia preparatów, jeśli to możliwe. Pacjent musi być chętny do dostarczenia tkanki guza do badań. Próbki badawcze nie będą wykorzystywane do niepowiązanych badań
• Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie

• Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
  • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Mieć stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. Pacjenci z ECOG PS 2 mogą zostać dopuszczeni do badania tylko po omówieniu z głównym badaczem (PI) badania (dr. Grivasa). Ocenę ECOG PS należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed datą rejestracji.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Płytki >= 100 000/ul (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dl lub >= 5,6 mmol/l (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

  • Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] można zastosować zamiast klirensu kreatyniny; 24-godzinna zbiórka moczu może być stosowana w celu w razie potrzeby dokładniejsze oszacowanie) (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

  • Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla uczestników ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na poddanie się operacji z zamiarem wyleczenia.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z dowolnym % histologii neuroendokrynnej / drobnokomórkowej
• Pacjenci uznani za niezdolnych z medycznego punktu widzenia do SG, TURBT lub radykalnej cystektomii (według uznania badacza)
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa, w tym badany środek/urządzenie w ciągu 4 tygodni lub wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni. Terapie dopęcherzowe są dozwolone bez określonego odstępu między zabiegami
• Znany lokalnie zaawansowany (nieoperacyjny) lub przerzutowy rak w wyjściowym obrazowaniu radiograficznym (CT lub MRI) uzyskanym w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej antybiotykoterapii w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani aktywnej terapii kwalifikują się, o ile ich miano wirusa jest niewykrywalne, a liczba komórek CD4 mieści się w prawidłowych parametrach w czasie rozpoczęcia badania
• Znana historia aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako wykryty antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub dodatni wynik testu reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR] wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV]) lub znana aktywna postać wirusa zapalenia wątroby typu C (zdefiniowana jako kwas rybonukleinowy (RNA) HCV [ocena jakościowa ] wykryto) infekcję. Uwaga: nie jest wymagane badanie w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, jeśli nie ma klinicznego podejrzenia takiej infekcji
• Historia lub obecne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogłyby zafałszować wyniki, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii badający leczenie
• Znane zaburzenia osobowości, zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania
• Pacjenci mogą nie mieć jednocześnie inwazyjnego raka urotelialnego górnych dróg moczowych (tj. moczowodu, miedniczki nerkowej). Kwalifikują się pacjenci z nieinwazyjnym (Ta, Tis) rakiem urotelialnym w wywiadzie, którzy zostali ostatecznie wyleczeni z co najmniej jedną oceną choroby po leczeniu (tj. cytologia, biopsja, obrazowanie), która nie wykazała obecności choroby resztkowej. Wcześniej leczony lub współistniejący nieinwazyjny (Ta, Tis) rak cewki moczowej jest dozwolony, ale wykluczony jest wywiad inwazyjnego raka cewki moczowej

• Pacjenci mogą nie mieć innego nowotworu złośliwego, który mógłby zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanych leków. Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym będą przyjmowani bez zgody PI w następujących okolicznościach:

  • Obecnie nieaktywny i zakończony co najmniej 2 lata przed datą rejestracji.
  • Rak nieinwazyjny, taki jak rak szyjki macicy niskiego ryzyka lub dowolny rak in situ.
  • Zlokalizowany (wczesny etap) rak leczony z zamiarem wyleczenia (bez dowodów nawrotu i zamiaru dalszej terapii), w którym nie było wskazań do chemioterapii ogólnoustrojowej (np. rak prostaty niskiego/średniego ryzyka, nieczerniakowy rak skóry itp.). Dozwolony jest rak gruczołu krokowego niskiego/średniego ryzyka przy aktywnym nadzorze lub uważnym oczekiwaniu. Inne nowotwory niespełniające tych kryteriów należy omówić z PI badania (dr. Grivas)
• Pacjenci mogli nie być poddani poważnej operacji (np. w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy), otwartej biopsji lub istotnego urazu =< 3 tygodnie przed rozpoczęciem SG, lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury lub obrażenia
• Mieć aktywną przewlekłą chorobę zapalną jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub perforację przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy od rejestracji

• Pacjenci nie mogą mieć klinicznie istotnych chorób serca, w tym żadnej z poniższych:

  • Historia lub obecność poważnych niekontrolowanych komorowych zaburzeń rytmu.
  • Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku: zawał mięśnia sercowego (MI), ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), klasa III lub wyższa według New York Heart Association (NYHA) zastoinowa niewydolność serca (CHF) lub frakcja wyrzutowa lewej komory < 40%, incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający napad niedokrwienny (TIA).
• Pacjenci, którzy nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu lub ze stwierdzoną alergią na SG, jej analogi lub substancje pomocnicze w różnych preparatach
• Przed radykalną cystektomią pacjenci nie mogą uczestniczyć w żadnych innych terapeutycznych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi lekami nieuwzględnionymi w tym badaniu
• WOCBP z dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed włączeniem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, do zakwalifikowania wymagany będzie test ciążowy z surowicy. Aktywna laktacja to wykluczenie
• Historia allogenicznego przeszczepu narządu trzewnego, choroba Gilberta, wcześniejszy systemowy irynotekan lub topotekan lub inny inhibitor topoizomerazy-1 lub jednoczesne stosowanie leków, które znacząco wpływają na transporter ABCA1 lub UGT1A1 bez dostępnej alternatywnej opcji