Účinnost a bezpečnost kombinace Trastuzumab Plus TUCAtinib Plus viNorelbine u pacientek s HER2-pozitivním neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu (TrasTUCAN)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

1. Písemný a podepsaný informovaný souhlas získaný před jakýmkoli postupem specifickým pro studii.
2. Muži nebo ženy ve věku nejméně 18 let.
3. Dostupnost archivní nádorové tkáně před léčbou Formalin-Fixed Paraffin-Embedded (FFPE) (nejlépe nejnovější dostupné), jinak možnost provést biopsii, provést explorativní analýzy biomarkerů.
4. Zdokumentovaný HER2-pozitivní stav místním laboratorním stanovením, nejlépe na nejnovějším dostupném vzorku nádoru FFPE, podle mezinárodních směrnic Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) platných v době stanovení.
5. Předchozí terapie s alespoň dvěma předchozími léčebnými režimy anti-HER2 (buď v časném stadiu nebo pokročilém onemocnění). Předchozí taxany a trastuzumab jsou povinné. Je povolena předchozí léčba pertuzumabem, T-DM1, trastuzumab-deruxtekanem a anti-HER2 TKI přípravky.
6. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1, definované jako alespoň 1 mimokostní léze, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 dimenzi.

7. Povinné kontrastní zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) musí být provedeno na začátku a pacienti musí mít alespoň jednu z následujících možností:

   1. Žádné známky mozkových metastáz.
   2. Neléčené mozkové metastázy nevyžadující okamžitou lokální terapii.

   3. Dříve léčené metastázy v mozku.

      • Mozkové metastázy, které byly dříve léčeny lokální terapií, mohou být po léčbě buď stabilní, nebo mohou progredovat od předchozí lokální terapie centrálního nervového systému (CNS), za předpokladu, že neexistuje žádná klinická indikace pro okamžitou opakovanou léčbu lokální terapií.

      • Subjekty léčené lokální terapií CNS pro nově identifikované léze mohou být způsobilé k zařazení, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

        • Doba od stereotaktické radiochirurgie (SRS) je alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby, doba od radiační terapie celého mozku (WBRT) je alespoň 3 týdny před první dávkou nebo doba od chirurgické resekce je alespoň 4 týdny.
        • Jsou přítomna další místa hodnotitelného onemocnění.
      • Aby bylo možné klasifikovat cílové a necílové léze, musí být k dispozici příslušné záznamy o jakékoli léčbě CNS.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.

10. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně definovaná takto:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (90 g/l).
    4. Sérový kreatinin ≤ 1,5x horní hranice normálního rozmezí (ULN) nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, jak je vypočteno pomocí standardní metody pro danou instituci.
    5. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN v případě Gilbertovy choroby).
    6. Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy).
    7. Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny kostní nebo jaterní metastázy).
11. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřeno skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
12. Negativní těhotenský test moči nebo séra u žen ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Podstoupili více než 4 linie systémové terapie pro lokálně pokročilé nebo MBC.
2. Podstoupili předchozí léčbu tucatinibem, vinorelbinem pro lokálně pokročilé nebo MBC nebo anti-HER2 TKI přípravky, pokud byly podávány méně než 12 měsíců před vstupem do studie.
3. Použili silný inhibitor CYP3A4 nebo CYP2C8 nebo substrát CYP3A během 2 týdnů nebo silný induktor CYP3A4 nebo CYP2C8 během 5 dnů před první dávkou studijní léčby (další informace viz příloha protokolu 2).
4. Vyžadovat terapii warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty (nekumarinová antikoagulancia jsou povolena).

5. Pacienti, kteří dostávali před zařazením:

   1. Jakýkoli vyšetřovací prostředek do 4 týdnů.
   2. Chemoterapie v době, která je kratší než doba trvání cyklu použitého pro tuto léčbu (např. < 3 týdny pro fluorouracil, doxorubicin, epirubicin nebo < 1 týden pro týdenní chemoterapii).
   3. Biologická léčba (např. protilátky): až 4 týdny před zahájením studijní léčby.
   4. Endokrinní terapie: tamoxifen nebo inhibitor aromatázy (AI) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
   5. Kortikosteroidy během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Poznámka: Kdykoli jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, lokální aplikace (např. při vyrážce), inhalační spreje (např. při obstrukčních onemocněních dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární).
   6. Radioterapie do 2 týdnů (3 týdnů v případě WBRT) před zahájením studijní léčby (všechny akutní toxické účinky musí být vyřešeny na stupeň <1 podle NCI-CTCAE verze 5.0, kromě toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího). Pacienti, kteří předtím podstoupili radioterapii > 25 % kostní dřeně, nejsou způsobilí bez ohledu na to, kdy byla podána.
   7. Velký chirurgický zákrok nebo jiná protinádorová léčba, která nebyla dříve specifikována, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, Vyřešení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby nebo chirurgických zákroků na NCI-CTCAE verze 5.0 stupeň ≤ 1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit nepovažuje za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího) je povinné.
6. Z jakéhokoli důvodu nejsou schopni podstoupit MRI mozku.

7. Máte některý z následujících případů s ohledem na onemocnění CNS:

   1. Jakékoli neléčené mozkové léze o velikosti > 2 cm.
   2. Jakákoli mozková léze, o které se předpokládá, že vyžaduje okamžitou lokální terapii, včetně (ale nejen) léze v anatomickém místě, kde zvětšení velikosti nebo možný edém související s léčbou může představovat riziko pro pacienta (např. léze mozkového kmene). Pacienti, kteří podstoupí lokální léčbu takových lézí identifikovaných screeningem kontrastní MRI mozku, mohou být stále vhodní pro studii na základě kritérií popsaných v kritériích pro zařazení do CNS 7b.
   3. Známé nebo souběžné leptomeningeální onemocnění zdokumentované zkoušejícím.
   4. Trvalé užívání kortikosteroidů ke kontrole příznaků mozkových metastáz v celkové denní dávce >2 mg dexametazonu (nebo ekvivalentu).
   5. Špatně kontrolované (> 1/týden) generalizované nebo komplexní parciální záchvaty nebo manifestní neurologická progrese v důsledku mozkových metastáz bez ohledu na terapii zaměřenou na CNS.

8. Máte klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávné srdeční příhody včetně některého z následujících:

   1. Ventrikulární arytmie vyžadující terapii.
   2. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
   3. Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak > 150 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg na antihypertenzních lécích).
   4. Jakákoli anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (CHF).
   5. Anamnéza poklesu LVEF pod 50 % během nebo po předchozí léčbě trastuzumabem nebo jiné srdeční toxicity během předchozí léčby trastuzumabem, která si vynutila přerušení léčby trastuzumabem.
9. Mít diagnózu jakékoli jiné malignity do 3 let před zařazením, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo kolorektálního karcinomu.
10. Máte v anamnéze alergické reakce na trastuzumab, vinorelbin nebo tucatinib (nebo sloučeniny chemicky nebo biologicky podobné), s výjimkou reakcí 1. nebo 2. stupně souvisejících s infuzí na trastuzumab nebo vinorelbin, které byly úspěšně zvládnuty.
11. Potíže s polykáním tablet, malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo aktivní zánětlivé onemocnění střev (např.
12. Mít pozitivní sérologii na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekci na hepatitidu B, hepatitidu C nebo jiné známé chronické onemocnění jater.
13. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní (jako je neuropatie stupně 3-4) nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího, by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.

14. Jste těhotná, kojíte nebo těhotenství plánujete. Ženy ve fertilním věku nebo partneři žen ve fertilním věku, ledaže by souhlasili s tím, že zůstanou abstinovat nebo že budou používat jednotlivé nebo kombinované nehormonální antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a alespoň 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

    1. Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    2. Příklady nehormonálních antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci (pouze pokud je jediným partnerem a byla provedena alespoň 6 měsíců před screeningem) a některá nitroděložní tělíska.
    3. Alternativně lze kombinovat dvě metody (např. dvě bariérové ​​metody, jako je kondom a cervikální čepice), aby bylo dosaženo míry selhání < 1 % za rok. Bariérové ​​metody je nutné vždy doplnit o použití spermicidu.
    4. Muži nesmí darovat sperma během studie a až do výše uvedeného období.