Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Trastuzumab plus TUCAtinib plus viNorelbin bei Patientinnen mit HER2-positivem, nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (TrasTUCAN)

Einschlusskriterien:

Patienten können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Schriftliche und unterschriebene Einverständniserklärung, die vor jedem studienspezifischen Verfahren eingeholt wurde.
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren.
3. Verfügbarkeit von archiviertem Formalin-fixiertem Paraffin-eingebettetem (FFPE) Tumorgewebe vor der Behandlung (vorzugsweise das neueste verfügbare), ansonsten Möglichkeit zur Durchführung einer Biopsie, um explorative Biomarkeranalysen durchzuführen.
4. Dokumentierter HER2-positiver Status durch lokale Laborbestimmung, vorzugsweise anhand der neuesten verfügbaren FFPE-Tumorprobe, gemäß den zum Zeitpunkt des Tests gültigen internationalen Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
5. Vorherige Therapie mit mindestens zwei vorherigen Anti-HER2-Behandlungsschemata (entweder im Frühstadium oder im fortgeschrittenen Stadium). Vorherige Taxane und Trastuzumab sind obligatorisch. Eine vorherige Behandlung mit Pertuzumab, T-DM1, Trastuzumab-Deruxtecan und Anti-HER2-TKI-Mitteln ist zulässig.
6. Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien, definiert als mindestens 1 extraossäre Läsion, die in mindestens 1 Dimension genau gemessen werden kann.

7. Eine obligatorische Kontrastmittel-Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns muss zu Studienbeginn durchgeführt werden, und die Patienten müssen mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen:

   1. Kein Hinweis auf Hirnmetastasen.
   2. Unbehandelte Hirnmetastasen, die keiner sofortigen lokalen Therapie bedürfen.

   3. Zuvor behandelte Hirnmetastasen.

      • Hirnmetastasen, die zuvor mit einer Lokaltherapie behandelt wurden, können entweder seit der Behandlung stabil sein oder seit einer vorherigen Therapie des lokalen Zentralnervensystems (ZNS) fortgeschritten sein, vorausgesetzt, es besteht keine klinische Indikation für eine sofortige erneute Behandlung mit einer Lokaltherapie.

      • Patienten, die mit einer ZNS-Lokaltherapie für neu identifizierte Läsionen behandelt werden, können für die Aufnahme in Frage kommen, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind:

        • Zeit seit stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, Zeit seit Ganzhirnbestrahlung (WBRT) mindestens 3 Wochen vor der ersten Dosis oder Zeit seit chirurgischer Resektion mindestens 4 Wochen.
        • Andere Orte einer auswertbaren Erkrankung sind vorhanden.
      • Relevante Aufzeichnungen über jede ZNS-Behandlung müssen verfügbar sein, um eine Klassifizierung von Ziel- und Nicht-Zielläsionen zu ermöglichen.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.

10. Angemessene Organ- und Markfunktion definiert wie folgt:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/l).
    2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/l).
    3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (90 g/l).
    4. Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalbereichs (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Standardmethode der Einrichtung.
    5. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN bei Gilbert-Krankheit).
    6. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind).
    7. Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, wenn Knochen- oder Lebermetastasen vorhanden sind).
11. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, gemessen durch Multiple-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).
12. Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Haben mehr als 4 systemische Therapielinien für lokal fortgeschrittenes oder MBC erhalten.
2. Vorher eine Behandlung mit Tucatinib, Vinorelbin für lokal fortgeschrittene oder MBC oder Anti-HER2-TKI-Mittel erhalten haben, wenn sie weniger als 12 Monate vor Studienbeginn verabreicht wurden.
3. innerhalb von 2 Wochen einen starken CYP3A4- oder CYP2C8-Hemmer oder ein CYP3A-Substrat oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen starken CYP3A4- oder CYP2C8-Induktor angewendet haben (weitere Informationen siehe Anhang 2 des Protokolls).
4. Therapie mit Warfarin oder anderen Cumarinderivaten erforderlich (Nicht-Cumarin-Antikoagulanzien sind erlaubt).

5. Patienten, die vor der Aufnahme erhielten:

   1. Jeder Untersuchungsbeauftragte innerhalb von 4 Wochen.
   2. Chemotherapie innerhalb eines Zeitraums, der kürzer ist als die für diese Behandlung verwendete Zyklusdauer (z. < 3 Wochen bei Fluorouracil, Doxorubicin, Epirubicin oder < 1 Woche bei wöchentlicher Chemotherapie).
   3. Biologische Therapie (z. B. Antikörper): bis zu 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
   4. Endokrine Therapie: Tamoxifen oder Aromatasehemmer (AI) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
   5. Kortikosteroide innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Hinweis: Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind jederzeit zulässig: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).
   6. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen (3 Wochen bei WBRT) vor Beginn der Studienbehandlung (alle akuten toxischen Wirkungen müssen auf NCI-CTCAE Version 5.0 Grad <1 behoben werden, mit Ausnahme von Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden). Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie von > 25 % des Knochenmarks erhalten haben, sind nicht geeignet, unabhängig davon, wann sie verabreicht wurde.
   7. Größere Operation oder andere nicht zuvor spezifizierte Antikrebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, Abklingen aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Antikrebstherapie oder chirurgischer Eingriffe auf NCI-CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1 (außer Alopezie oder andere Toxizitäten). nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen wird) ist obligatorisch.
6. Aus irgendeinem Grund nicht in der Lage sind, sich einer MRT des Gehirns zu unterziehen.

7. Haben Sie eines der folgenden in Bezug auf eine ZNS-Erkrankung:

   1. Alle unbehandelten Hirnläsionen > 2 cm groß.
   2. Jede Hirnläsion, von der angenommen wird, dass sie eine sofortige lokale Therapie erfordert, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) eine Läsion an einer anatomischen Stelle, wo eine Größenzunahme oder ein mögliches behandlungsbedingtes Ödem ein Risiko für den Patienten darstellen kann (z. Läsionen des Hirnstamms). Patienten, die sich einer lokalen Behandlung für solche Läsionen unterziehen, die durch Screening-Kontrast-MRT des Gehirns identifiziert wurden, können dennoch für die Studie auf der Grundlage der unter CNS-Einschlusskriterien 7b beschriebenen Kriterien in Frage kommen.
   3. Bekannte oder gleichzeitige leptomeningeale Erkrankung, wie vom Prüfarzt dokumentiert.
   4. Laufende Anwendung von Kortikosteroiden zur Kontrolle der Symptome von Hirnmetastasen mit einer täglichen Gesamtdosis von > 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent).
   5. Schlecht kontrollierte (> 1/Woche) generalisierte oder komplexe partielle Anfälle oder manifeste neurologische Progression aufgrund von Hirnmetastasen trotz ZNS-gerichteter Therapie.

8. Haben Sie eine klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene kardiale Ereignisse, einschließlich eines der folgenden:

   1. Therapiebedürftige ventrikuläre Arrhythmie.
   2. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
   3. Unkontrollierte Hypertonie (definiert als anhaltender systolischer Blutdruck > 150 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg bei blutdrucksenkender Medikation).
   4. Jede Vorgeschichte von symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF).
   5. Vorgeschichte eines LVEF-Abfalls unter 50 % während oder nach einer vorherigen Trastuzumab-Therapie oder andere kardiale Toxizität während einer vorherigen Trastuzumab-Behandlung, die ein Absetzen von Trastuzumab erforderlich machte.
9. Haben Sie eine Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der Aufnahme, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder des Dickdarms.
10. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf Trastuzumab, Vinorelbin oder Tucatinib (oder chemisch oder biologisch ähnliche Verbindungen), mit Ausnahme von infusionsbedingten Reaktionen vom Grad 1 oder 2 auf Trastuzumab oder Vinorelbin, die erfolgreich behandelt wurden.
11. Schwierigkeiten haben, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom, eine Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, eine Resektion des Magens oder Dünndarms oder eine aktive entzündliche Darmerkrankung (z. B. ulzerative Erkrankungen).
12. Haben Sie eine positive Serologie für das Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder eine aktive Infektion für Hepatitis B, Hepatitis C oder haben Sie eine andere bekannte chronische Lebererkrankung.
13. Andere schwere akute oder chronische medizinische (wie z. B. Neuropathie Grad 3-4) oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung der Prüfarzt, würde den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.

14. Schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen. Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, es wurde vereinbart, abstinent zu bleiben oder einzelne oder kombinierte nicht-hormonelle Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für führen mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

    1. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    2. Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind Eileiterunterbindung, männliche Sterilisation (nur wenn er der einzige Partner ist und mindestens 6 Monate vor dem Screening durchgeführt wurde) und bestimmte Intrauterinpessaren.
    3. Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie Kondom und Portiokappe) kombiniert werden, um eine Ausfallrate von < 1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.
    4. Männliche Teilnehmer dürfen während der Studie und bis zu dem oben angegebenen Zeitraum kein Sperma spenden.