Efficacité et innocuité de l'association trastuzumab plus TUCAtinib plus viNorelbine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif non résécable localement avancé ou métastatique (TrasTUCAN)

Critère d'intégration:

Les patients ne peuvent être inscrits à l'étude que s'ils répondent à tous les critères suivants :

1. Consentement éclairé écrit et signé obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Patients masculins ou féminins âgés d'au moins 18 ans.
3. Disponibilité de tissu tumoral pré-traitement archivistique Formol-Fixed Paraffin-Embedded (FFPE) (de préférence le plus récent disponible), sinon possibilité de réaliser une biopsie, pour réaliser des analyses exploratoires de biomarqueurs.
4. Statut HER2 positif documenté par détermination en laboratoire local, de préférence sur l'échantillon de tumeur FFPE le plus récent disponible, conformément aux directives internationales de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) valides au moment du test.
5. Traitement antérieur avec au moins deux schémas thérapeutiques anti-HER2 antérieurs (soit au stade précoce, soit à un stade avancé de la maladie). Les taxanes antérieurs et le trastuzumab sont obligatoires. Un traitement préalable par pertuzumab, T-DM1, trastuzumab-deruxtecan et anti-HER2 TKI est autorisé.
6. Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1, définie comme au moins 1 lésion extra-osseuse pouvant être mesurée avec précision dans au moins 1 dimension.

7. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale de contraste obligatoire doit être effectuée au départ et les patients doivent présenter au moins l'un des éléments suivants :

   1. Aucune preuve de métastases cérébrales.
   2. Métastases cérébrales non traitées ne nécessitant pas de traitement local immédiat.

   3. Métastases cérébrales déjà traitées.

      • Les métastases cérébrales précédemment traitées avec une thérapie locale peuvent soit être stables depuis le traitement, soit avoir progressé depuis une thérapie locale antérieure du système nerveux central (SNC), à condition qu'il n'y ait aucune indication clinique pour un nouveau traitement immédiat avec une thérapie locale.

      • Les sujets traités par thérapie locale du SNC pour des lésions nouvellement identifiées peuvent être éligibles pour s'inscrire si tous les critères suivants sont remplis :

        • Le temps depuis la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) est d'au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude, le temps depuis la radiothérapie du cerveau entier (WBRT) est d'au moins 3 semaines avant la première dose, ou le temps depuis la résection chirurgicale est d'au moins 4 semaines.
        • D'autres sites de maladie évaluable sont présents.
      • Les dossiers pertinents de tout traitement du SNC doivent être disponibles pour permettre la classification des lésions cibles et non cibles.
8. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Espérance de vie ≥ 12 semaines.

10. Fonction adéquate des organes et de la moelle définie comme suit :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 (1,5 x 109/L).
    2. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (100x109/L).
    3. Hémoglobine ≥ 9g/dL (90g/L).
    4. Créatinine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN) ou clairance de la créatinine estimée ≥ 60 mL/min, calculée selon la méthode standard de l'établissement.
    5. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (≤ 3,0 x LSN si maladie de Gilbert).
    6. Aspartate aminotransférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT ≤ 3,0 x LSN (≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes).
    7. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN si des métastases osseuses ou hépatiques sont présentes).
11. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % mesurée par acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO).
12. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Avoir reçu plus de 4 lignes de thérapie systémique pour localement avancé ou MBC.
2. Avoir reçu un traitement antérieur par tucatinib, vinorelbine pour les agents localement avancés ou MBC ou anti-HER2 TKI s'il est administré moins de 12 mois avant l'entrée à l'étude.
3. Avoir utilisé un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 ou un substrat du CYP3A dans les 2 semaines, ou un puissant inducteur du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude (voir l'annexe 2 du protocole pour plus d'informations).
4. Nécessite un traitement avec de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques (les anticoagulants non coumariniques sont autorisés).

5. Patients ayant reçu avant inclusion :

   1. Tout agent expérimental dans les 4 semaines.
   2. Chimiothérapie dans un laps de temps plus court que la durée du cycle utilisé pour ce traitement (par ex. < 3 semaines pour le fluorouracile, la doxorubicine, l'épirubicine ou < 1 semaine pour la chimiothérapie hebdomadaire).
   3. Thérapie biologique (par exemple, anticorps) : jusqu'à 4 semaines avant le début du traitement de l'étude.
   4. Thérapie endocrinienne : tamoxifène ou inhibiteur de l'aromatase (IA) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
   5. Corticostéroïdes dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude. Remarque : les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées à tout moment : doses uniques, applications topiques (par exemple, pour les éruptions cutanées), sprays inhalés (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (par exemple, intra-articulaires).
   6. Radiothérapie dans les 2 semaines (3 semaines si WBRT) avant le début du traitement de l'étude (tous les effets toxiques aigus doivent être résolus selon le grade NCI-CTCAE version 5.0 <1, à l'exception des toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur). Les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie sur > 25 % de la moelle osseuse ne sont pas éligibles, quel que soit le moment où elle a été administrée.
   7. Chirurgie majeure ou autre traitement anticancéreux non spécifié précédemment dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux ou d'interventions chirurgicales antérieurs à la version 5.0 du NCI-CTCAE grade ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités pas considéré comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur) est obligatoire.
6. Sont incapables, pour quelque raison que ce soit, de subir une IRM du cerveau.

7. Avoir l'un des éléments suivants en ce qui concerne la maladie du SNC :

   1. Toute lésion cérébrale non traitée de taille > 2 cm.
   2. Toute lésion cérébrale dont on pense qu'elle nécessite un traitement local immédiat, y compris (mais sans s'y limiter) une lésion dans un site anatomique où l'augmentation de la taille ou un éventuel œdème lié au traitement peut présenter un risque pour le patient (par ex. lésions du tronc cérébral). Les patients qui subissent un traitement local pour de telles lésions identifiées par le dépistage par IRM cérébrale de contraste peuvent toujours être éligibles pour l'étude sur la base des critères décrits dans les critères d'inclusion 7b du SNC.
   3. Maladie leptoméningée connue ou concomitante documentée par l'investigateur.
   4. Utilisation continue de corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes de métastases cérébrales à une dose quotidienne totale de> 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent).
   5. Crises partielles généralisées ou complexes mal contrôlées (> 1/semaine) ou progression neurologique manifeste due à des métastases cérébrales malgré un traitement dirigé vers le SNC.

8. Avoir une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou des événements cardiaques récents, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Arythmie ventriculaire nécessitant un traitement.
   2. Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
   3. Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique persistante > 150 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg sous traitement antihypertenseur).
   4. Tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique.
   5. Antécédents de baisse de la FEVG inférieure à 50 % pendant ou après un traitement antérieur par le trastuzumab ou d'une autre toxicité cardiaque au cours d'un traitement antérieur par le trastuzumab qui a nécessité l'arrêt du trastuzumab.
9. Avoir un diagnostic de toute autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant l'inclusion, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou colorectal.
10. Avoir des antécédents de réactions allergiques au trastuzumab, au vinorelbine ou au tucatinib (ou à des composés chimiquement ou biologiquement similaires), à l'exception des réactions liées à la perfusion de grade 1 ou 2 au trastuzumab ou à la vinorelbine qui ont été gérées avec succès.
11. Avoir des difficultés à avaler des comprimés, un syndrome de malabsorption, une maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, une résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou une maladie intestinale inflammatoire active (par exemple, des maladies ulcéreuses).
12. Avoir une sérologie positive pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une infection active pour l'hépatite B, l'hépatite C ou avoir une autre maladie hépatique chronique connue.
13. Autre affection médicale aiguë ou chronique grave (telle qu'une neuropathie de grade 3-4) ou psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, au jugement du enquêteur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.

14. êtes enceinte, allaitez ou planifiez une grossesse. Femmes en âge de procréer ou partenaires de femmes en âge de procréer, sauf accord de maintien de l'abstinence ou utilisation de méthodes contraceptives non hormonales simples ou combinées entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la durée du traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

    1. L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    2. Des exemples de méthodes contraceptives non hormonales avec un taux d'échec < 1 % par an incluent la ligature des trompes, la stérilisation masculine (seulement s'il est le seul partenaire et a été effectuée au moins 6 mois avant le dépistage) et certains dispositifs intra-utérins.
    3. Alternativement, deux méthodes (par exemple, deux méthodes de barrière telles qu'un préservatif et une cape cervicale) peuvent être combinées pour atteindre un taux d'échec < 1 % par an. Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide.
    4. Les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant l'étude et jusqu'à la période spécifiée ci-dessus.