Trastuzumab Plus TUCAtinib Plus viNorelbiinin yhdistelmän teho ja turvallisuus potilailla, joilla on HER2-positiivinen, ei-leikkattava paikallisesti edennyt tai metastaattinen rintasyöpä (TrasTUCAN)

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

1. Kirjallinen ja allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka on saatu ennen mitä tahansa tutkimuskohtaista toimenpidettä.
2. Vähintään 18-vuotiaat mies- tai naispotilaat.
3. Esikäsittelyn arkiston saatavuus Formaliinikiinteä parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainkudos (mieluiten viimeisin saatavilla oleva), muuten mahdollisuus tehdä biopsia tutkivien biomarkkerianalyysien suorittamiseksi.
4. Dokumentoitu HER2-positiivinen tila paikallisella laboratoriomäärityksellä, mieluiten viimeisimmällä saatavilla olevalla FFPE-kasvainnäytteellä, American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kansainvälisten ohjeiden mukaisesti, jotka olivat voimassa määrityshetkellä.
5. Aikaisempi hoito vähintään kahdella aikaisemmalla anti-HER2-hoito-ohjelmalla (joko alkuvaiheessa tai edennyt sairaus). Aiemmat taksaanit ja trastutsumabi ovat pakollisia. Aiempi hoito pertutsumabi-, T-DM1-, trastutsumab-derukstekaan- ja anti-HER2-TKI-aineilla on sallittu.
6. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan, joka määritellään vähintään yhdeksi luuston ulkopuoliseksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään 1 ulottuvuudessa.

7. Pakollinen kontrastiaivojen magneettikuvaus (MRI) on tehtävä lähtötilanteessa, ja potilailla on oltava vähintään yksi seuraavista:

   1. Ei todisteita aivometastaaseista.
   2. Hoitamattomat aivometastaasit, jotka eivät vaadi välitöntä paikallishoitoa.

   3. Aiemmin hoidetut aivometastaasit.

      • Aiemmin paikallisella hoidolla hoidetut aivometastaasit voivat olla stabiileja hoidon jälkeen tai ne voivat olla edenneet aikaisemman paikallisen keskushermoston (CNS) hoidon jälkeen, edellyttäen, että välittömälle paikallishoidolle ei ole kliinistä aihetta.

      • Potilaat, joita hoidetaan keskushermoston paikallisella hoidolla äskettäin tunnistettujen leesioiden vuoksi, voivat olla kelvollisia osallistumaan, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

        • Aika stereotaktisesta radiokirurgiasta (SRS) on vähintään 1 viikko ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, aika kokoaivojen sädehoidosta (WBRT) on vähintään 3 viikkoa ennen ensimmäistä annosta tai aika kirurgisesta resektiosta on vähintään 4 viikkoa.
        • Muitakin arvioitavissa olevia sairauksia esiintyy.
      • Asiaankuuluvat tiedot kaikista keskushermostohoidoista on oltava saatavilla, jotta kohde- ja ei-kohdevauriot voidaan luokitella.
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila ≤ 1.
9. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.

10. Riittävä elinten ja ytimen toiminta määritellään seuraavasti:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 500/mm3 (1,5 x 109/l).
    2. Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobiini ≥ 9g/dl (90g/l).
    4. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5x normaalin alueen yläraja (ULN) tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min laskettuna laitoksen standardimenetelmällä.
    5. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN, jos Gilbertin tauti).
    6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN, jos maksametastaaseja on).
    7. Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN (≤5,0 x ULN, jos luu- tai maksametastaaseja on).
11. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % mitattuna moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO).
12. Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

1. Olet saanut yli 4 systeemistä hoitolinjaa paikallisesti edenneen tai MBC:n hoitoon.
2. olet saanut aikaisempaa hoitoa tukatinibillä, vinorelbiinillä paikallisesti edenneiden tai MBC- tai anti-HER2-TKI-lääkkeillä, jos niitä on annettu alle 12 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista.
3. Olet käyttänyt vahvaa CYP3A4- tai CYP2C8-inhibiittoria tai CYP3A-substraattia 2 viikon sisällä tai voimakasta CYP3A4- tai CYP2C8-induktoria 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (katso lisätietoa pöytäkirjan liitteestä 2).
4. Vaatii hoitoa varfariinilla tai muilla kumariinijohdannaisilla (ei-kumariiniantikoagulantit ovat sallittuja).

5. Potilaat, jotka saivat ennen sisällyttämistä:

   1. Mikä tahansa tutkittava agentti 4 viikon sisällä.
   2. Kemoterapia ajanjaksona, joka on lyhyempi kuin kyseiseen hoitoon käytetty syklin kesto (esim. < 3 viikkoa fluorourasiilille, doksorubisiinille, epirubisiinille tai < 1 viikko viikoittaiselle kemoterapialle).
   3. Biologinen hoito (esim. vasta-aineet): enintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
   4. Endokriininen hoito: tamoksifeeni tai aromataasi-inhibiittori (AI) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
   5. Kortikosteroidit 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Huomautus: seuraavat kortikosteroidien käyttötavat ovat sallittuja milloin tahansa: kerta-annokset, paikalliset sovellukset (esim. ihottuman hoitoon), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim.
   6. Sädehoito 2 viikon sisällä (3 viikkoa, jos WBRT) ennen tutkimushoidon aloittamista (kaikki akuutit toksiset vaikutukset on ratkaistava NCI-CTCAE-version 5.0 luokkaan <1, lukuun ottamatta toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan). Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin sädehoitoa > 25 % luuytimestä, eivät ole kelvollisia riippumatta siitä, milloin se on annettu.
   7. Suuri leikkaus tai muu syövän vastainen hoito, jota ei ole aiemmin määritelty 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, Kaikkien aikaisemman syövänvastaisen hoidon tai kirurgisten toimenpiteiden akuuttien toksisten vaikutusten korjaaminen NCI-CTCAE-version 5.0 luokkaan ≤ 1 (paitsi hiustenlähtö tai muut toksisuudet) ei katsota potilaan turvallisuusriskiksi tutkijan harkinnan mukaan) on pakollinen.
6. Eivät voi mistään syystä tehdä aivojen magneettikuvausta.

7. Onko sinulla jokin seuraavista keskushermostosairauteen liittyen:

   1. Kaikki käsittelemättömät aivovauriot, joiden koko on yli 2 cm.
   2. Kaikki aivovauriot, joiden uskotaan vaativan välitöntä paikallista hoitoa, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) anatomisen kohdan vaurio, jossa koon kasvu tai mahdollinen hoitoon liittyvä turvotus voi aiheuttaa riskin potilaalle (esim. aivorungon vauriot). Potilaat, jotka saavat paikallista hoitoa tällaisten seulonta-aivojen MRI-tutkimuksella havaittujen leesioiden vuoksi, voivat silti olla kelvollisia tutkimukseen CNS-kriteerissä 7b kuvattujen kriteerien perusteella.
   3. Tunnettu tai samanaikainen leptomeningeaalinen sairaus tutkijan dokumentoimana.
   4. Jatkuva kortikosteroidien käyttö aivometastaasien oireiden hallintaan yli 2 mg:n deksametasonin (tai vastaavan) päivittäisellä kokonaisannoksella.
   5. Huonosti hallitut (> 1/viikko) yleistyneet tai monimutkaiset osittaiset kohtaukset tai ilmeinen neurologinen eteneminen aivometastaasien vuoksi keskushermostoon kohdistetusta hoidosta huolimatta.

8. Sinulla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai äskettäin sydäntapahtumia, mukaan lukien jokin seuraavista:

   1. Hoitoa vaativa kammiorytmi.
   2. Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
   3. Hallitsematon verenpaine (määritelty jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi > 150 mm Hg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mm Hg verenpainelääkkeillä).
   4. Mikä tahansa historiallinen oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF).
   5. Historiallinen LVEF:n lasku alle 50 % aiemman trastutsumabihoidon aikana tai sen jälkeen tai muu sydäntoksisuus aikaisemman trastutsumabihoidon aikana, joka vaati trastutsumabihoidon lopettamisen.
9. Sinulla on diagnosoitu mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden sisällä ennen sisällyttämistä, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolu- tai levyepiteelisyöpää tai kohdunkaulan tai paksusuolen syöpä in situ.
10. Sinulla on aiemmin esiintynyt allergisia reaktioita trastutsumabille, vinorelbiinille tai tukatinibille (tai kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisille yhdisteille), paitsi asteen 1 tai 2 infuusioon liittyvät reaktiot trastutsumabiin tai vinorelbiiniin, jotka on hoidettu onnistuneesti.
11. sinulla on vaikeuksia niellä tabletteja, imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus, mahalaukun tai ohutsuolen resektio tai aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (esim. haavaiset sairaudet).
12. Sinulla on positiivinen serologia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen tai aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio tai sinulla on jokin muu tunnettu krooninen maksasairaus.
13. Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen (kuten neuropatia asteen 3–4) tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan harkinnan mukaan. tutkija, tekisi potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.

14. olet raskaana, imetät tai suunnittelet raskautta. Hedelmällisessä iässä olevat naiset tai hedelmällisessä iässä olevien naisten kumppanit, ellei suostu pysymään raittiutta tai ei-hormonaalista kertaehkäisymenetelmää tai yhdistelmäehkäisymenetelmää, joka johtaa epäonnistumiseen < 1 % vuodessa hoidon aikana ja vähintään 7 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

    1. Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksottainen pidätys (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
    2. Esimerkkejä ei-hormonaalisista ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat munanjohdinsidonta, miehen sterilointi (vain jos hän on ainoa kumppani ja se on tehty vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa) ja tietyt kohdunsisäiset laitteet.
    3. Vaihtoehtoisesti voidaan yhdistää kaksi menetelmää (esim. kaksi estemenetelmää, kuten kondomi ja kohdunkaulan korkki), jotta saavutetaan < 1 % vuodessa. Estemenetelmiä on aina täydennettävä siittiöiden torjunta-aineen käytöllä.
    4. Miesosallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana ja yllä mainittuun ajanjaksoon asti.