Эффективность и безопасность комбинации трастузумаба плюс TUCAtinib плюс винорелбин у пациентов с HER2-положительным неоперабельным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы (TrasTUCAN)

Критерии включения:

Пациенты имеют право быть включенными в исследование, только если они соответствуют всем следующим критериям:

1. Письменное и подписанное информированное согласие, полученное до проведения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте не менее 18 лет.
3. Наличие предварительно пролеченной архивной опухолевой ткани, фиксированной формалином и залитой парафином (FFPE) (предпочтительно самой последней доступной), в противном случае возможность выполнения биопсии для проведения исследовательского анализа биомаркеров.
4. Задокументированный HER2-положительный статус по результатам определения в местной лаборатории, предпочтительно на самом последнем доступном образце опухоли FFPE, в соответствии с международными рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP), действующими на момент проведения анализа.
5. Предыдущая терапия по крайней мере двумя предшествующими схемами лечения против HER2 (либо на ранней стадии, либо на поздних стадиях заболевания). Предварительные таксаны и трастузумаб являются обязательными. Допускается предварительное лечение препаратами пертузумаб, T-DM1, трастузумаб-дерукстекан и анти-HER2 ИТК.
6. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1, определяемое как минимум 1 внекостное поражение, которое можно точно измерить как минимум в 1 измерении.

7. Обязательная контрастная магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) должна быть выполнена на исходном уровне, и у пациентов должно быть хотя бы одно из следующего:

   1. Данных за метастазы в головной мозг нет.
   2. Нелеченые метастазы в головной мозг, не требующие немедленной местной терапии.

   3. Ранее леченные метастазы в головной мозг.

      • Метастазы в головной мозг, ранее леченные местной терапией, могут быть либо стабильными после лечения, либо могут прогрессировать после предшествующей локальной терапии центральной нервной системы (ЦНС), при условии, что нет клинических показаний для немедленного повторного лечения местной терапией.

      • Субъекты, получающие локальную терапию ЦНС по поводу недавно выявленных поражений, могут иметь право на регистрацию, если соблюдены все следующие критерии:

        • Время после стереотаксической радиохирургии (SRS) составляет не менее 1 недели до первой дозы исследуемого препарата, время после лучевой терапии всего мозга (WBRT) составляет не менее 3 недель до первой дозы или время после хирургической резекции составляет не менее 4 недель.
        • Присутствуют другие очаги оцениваемого заболевания.
      • Должны быть доступны соответствующие записи о любом лечении ЦНС, чтобы можно было классифицировать целевые и нецелевые поражения.
8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤ 1.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

10. Адекватная функция органов и костного мозга определяется следующим образом:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 (1,5x109/л).
    2. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (100x109/л).
    3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (90 г/л).
    4. Креатинин сыворотки ≤ 1,5x верхний предел нормального диапазона (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный с использованием стандартного метода для учреждения.
    5. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН (≤ 3,0 х ВГН при болезни Жильбера).
    6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ ≤ 3,0 х ВГН (≤ 5,0 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени).
    7. Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5,0 х ВГН, если присутствуют метастазы в костях или печени).
11. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, измеренная с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
12. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин детородного возраста.

Критерий исключения:

Пациенты будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Получили более 4 линий системной терапии по поводу местно-распространенного или МРМЖ.
2. Получали предшествующее лечение тукатинибом, винорелбином для лечения местно-распространенного заболевания или агентами MBC или анти-HER2 TKI, если их вводили менее чем за 12 месяцев до включения в исследование.
3. Использовали сильный ингибитор CYP3A4 или CYP2C8 или субстрат CYP3A в течение 2 недель, или сильный индуктор CYP3A4 или CYP2C8 в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата (дополнительную информацию см. в Приложении 2 к протоколу).
4. Требуется терапия варфарином или другими производными кумарина (допускаются некумариновые антикоагулянты).

5. Пациенты, получавшие до включения:

   1. Любой исследовательский агент в течение 4 недель.
   2. Химиотерапия в течение периода времени, который короче, чем продолжительность цикла, используемого для этого лечения (например, < 3 недель для фторурацила, доксорубицина, эпирубицина или < 1 недели для еженедельной химиотерапии).
   3. Биологическая терапия (например, антитела): до 4 недель до начала исследуемого лечения.
   4. Эндокринная терапия: тамоксифен или ингибитор ароматазы (ИИ) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
   5. Кортикостероиды в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Примечание: следующие виды применения кортикостероидов разрешены в любое время: разовые дозы, местное применение (например, при сыпи), аэрозоли для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные).
   6. Лучевая терапия в течение 2 недель (3 недель, если WBRT) до начала исследуемого лечения (все острые токсические эффекты должны быть разрешены до NCI-CTCAE версии 5.0 степени <1, за исключением токсичности, которая не считается риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя). Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию >25% костного мозга, не соответствуют критериям независимо от того, когда она была назначена.
   7. Обширное хирургическое вмешательство или другая противораковая терапия, ранее не указанная в течение 4 недель до начала исследуемого лечения. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии или хирургических процедур до уровня NCI-CTCAE версии 5.0 ≤ 1 (за исключением алопеции или других токсических эффектов). не считается риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя) является обязательным.
6. Не могут по каким-либо причинам пройти МРТ головного мозга.

7. Наличие любого из следующих заболеваний ЦНС:

   1. Любые нелеченные поражения головного мозга размером более 2 см.
   2. Любое поражение головного мозга, которое, как считается, требует немедленной местной терапии, включая (но не ограничиваясь) поражение в анатомической области, где увеличение размера или возможный отек, связанный с лечением, может представлять риск для пациента (например, поражения ствола головного мозга). Пациенты, которые проходят местное лечение таких поражений, выявленных с помощью скрининговой МРТ головного мозга с контрастом, могут по-прежнему иметь право на участие в исследовании на основании критериев, описанных в критериях включения ЦНС 7b.
   3. Известное или сопутствующее лептоменингеальное заболевание, подтвержденное исследователем.
   4. Продолжающееся использование кортикостероидов для контроля симптомов метастазов в головной мозг в общей суточной дозе > 2 мг дексаметазона (или эквивалента).
   5. Плохо контролируемые (> 1 раза в неделю) генерализованные или сложные парциальные припадки или манифестное неврологическое прогрессирование из-за метастазов в головной мозг, несмотря на терапию, направленную на ЦНС.

8. Имейте клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или недавние сердечные события, включая любое из следующего:

   1. Желудочковая аритмия, требующая терапии.
   2. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
   3. Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяется как стойкое систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов).
   4. Любая история симптоматической застойной сердечной недостаточности (ЗСН).
   5. В анамнезе снижение фракции выброса левого желудочка ниже 50% во время или после предшествующей терапии трастузумабом или другой сердечной токсичности во время предшествующей терапии трастузумабом, что потребовало прекращения приема трастузумаба.
9. Иметь диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до включения, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, или карциномы in situ шейки матки или колоректального рака.
10. Иметь в анамнезе аллергические реакции на трастузумаб, винорелбин или тукатиниб (или соединения, химически или биологически схожие), за исключением реакций 1 или 2 степени, связанных с инфузией трастузумаба или винорелбина, которые были успешно купированы.
11. Имеют трудности с глотанием таблеток, синдром мальабсорбции, заболевания, значительно влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта, резекцию желудка или тонкой кишки или активные воспалительные заболевания кишечника (например, язвенные заболевания).
12. Положительная серология на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция на гепатит В, гепатит С или другое известное хроническое заболевание печени.
13. Другие тяжелые острые или хронические медицинские (такие как невропатия 3-4 степени) или психиатрические состояния или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает пациента неприемлемым для участия в этом исследовании.

14. Вы беременны, кормите грудью или планируете беременность. Женщины детородного возраста или партнеры женщин детородного возраста, если только они не договорились воздерживаться от употребления наркотиков или использовать одиночные или комбинированные методы негормональной контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение по крайней мере через 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

    1. Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    2. Примеры негормональных методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию (только если он является единственным партнером и была проведена не менее чем за 6 месяцев до скрининга) и некоторые внутриматочные средства.
    3. В качестве альтернативы два метода (например, два барьерных метода, таких как презерватив и цервикальный колпачок) могут быть объединены для достижения частоты неудач < 1% в год. Барьерные методы всегда должны дополняться применением спермицидов.
    4. Участники мужского пола не должны сдавать сперму во время исследования и до указанного выше периода времени.