Effekt og sikkerhed af kombinationen af ​​Trastuzumab Plus TUCAtinib Plus viNorelbine hos patienter med HER2-positiv ikke-operabel lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft (TrasTUCAN)

Inklusionskriterier:

Patienter er kun berettiget til at blive optaget i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Skriftligt og underskrevet informeret samtykke opnået forud for enhver undersøgelsesspecifik procedure.
2. Mandlige eller kvindelige patienter på mindst 18 år.
3. Tilgængelighed af forbehandlingsarkivformalin-fikseret paraffin-indlejret (FFPE) tumorvæv (helst det seneste tilgængelige), ellers mulighed for at udføre en biopsi, for at udføre eksplorative biomarkøranalyser.
4. Dokumenteret HER2-positiv status ved lokal laboratoriebestemmelse, fortrinsvis på den seneste tilgængelige FFPE-tumorprøve, i henhold til de internationale retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) gældende på tidspunktet for assayet.
5. Tidligere behandling med mindst to tidligere anti-HER2-behandlingsregimer (enten i tidligt stadie eller fremskreden sygdom). Forudgående taxaner og trastuzumab er obligatoriske. Forudgående behandling med pertuzumab, T-DM1, trastuzumab-deruxtecan og anti-HER2 TKI-midler er tilladt.
6. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier, defineret som mindst 1 ekstra-ossøs læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst 1 dimension.

7. Obligatorisk magnetisk resonansbilleddannelse af hjernen (MRI) skal udføres ved baseline, og patienter skal have mindst én af følgende:

   1. Ingen tegn på hjernemetastaser.
   2. Ubehandlede hjernemetastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokal terapi.

   3. Tidligere behandlede hjernemetastaser.

      • Hjernemetastaser, der tidligere er behandlet med lokal terapi, kan enten være stabile siden behandlingen eller kan være udviklet siden tidligere behandling med lokalt centralnervesystem (CNS), forudsat at der ikke er nogen klinisk indikation for øjeblikkelig genbehandling med lokal terapi.

      • Forsøgspersoner behandlet med CNS lokal terapi for nyligt identificerede læsioner kan være berettiget til at tilmelde sig, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

        • Tiden siden stereotaktisk strålekirurgi (SRS) er mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling, tiden siden helhjernestrålebehandling (WBRT) er mindst 3 uger før første dosis, eller tid siden kirurgisk resektion er mindst 4 uger.
        • Andre steder med evaluerbar sygdom er til stede.
      • Relevante registreringer af enhver CNS-behandling skal være tilgængelig for at muliggøre klassificering af mål- og ikke-mållæsioner.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1.
9. Forventet levetid ≥ 12 uger.

10. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion defineret som følger:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).
    3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (90 g/L).
    4. Serumkreatinin ≤ 1,5x øvre grænse for normalområdet (ULN) eller estimeret kreatininclearance ≥ 60 ml/min som beregnet ved brug af standardmetoden for institutionen.
    5. Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN hvis Gilberts sygdom).
    6. Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT ≤ 3,0 x ULN (≤5,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede).
    7. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN (≤5,0 x ULN, hvis knogle- eller levermetastaser er til stede).
11. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % målt ved multiple-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
12. Negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Har modtaget mere end 4 linjer med systemisk terapi for lokalt fremskreden eller MBC.
2. Har modtaget tidligere behandling med tucatinib, vinorelbin for lokalt fremskredne eller MBC- eller anti-HER2 TKI-midler, hvis det administreres mindre end 12 måneder før studiestart.
3. Har brugt en stærk CYP3A4- eller CYP2C8-hæmmer eller CYP3A-substrat inden for 2 uger, eller en stærk CYP3A4- eller CYP2C8-inducer inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (se protokolbilag 2 for mere information).
4. Kræv behandling med warfarin eller andre coumarinderivater (ikke-cumarin antikoagulantia er tilladt).

5. Patienter, der modtog før inklusion:

   1. Ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger.
   2. Kemoterapi inden for et tidsrum, der er kortere end den cyklusvarighed, der bruges til den pågældende behandling (f. < 3 uger for fluorouracil, doxorubicin, epirubicin eller < 1 uge for ugentlig kemoterapi).
   3. Biologisk terapi (f.eks. antistoffer): op til 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.
   4. Endokrin behandling: tamoxifen eller aromatasehæmmer (AI) inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling.
   5. Kortikosteroider inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling. Bemærk: følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt til enhver tid: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære).
   6. Strålebehandling inden for 2 uger (3 uger hvis WBRT) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (alle akutte toksiske virkninger skal være løst til NCI-CTCAE version 5.0 grad <1, undtagen toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn). Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling til >25 % af knoglemarven, er ikke kvalificerede, uanset hvornår den blev administreret.
   7. Større kirurgi eller anden anti-cancer-terapi, der ikke tidligere er specificeret inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling, Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancer-terapi eller kirurgiske procedurer til NCI-CTCAE version 5.0 grad ≤ 1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter) ikke betragtes som en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn) er obligatorisk.
6. Er af nogen grund ikke i stand til at gennemgå MR af hjernen.

7. Har nogen af ​​følgende med hensyn til CNS-sygdom:

   1. Eventuelle ubehandlede hjernelæsioner >2 cm i størrelse.
   2. Enhver hjernelæsion, der menes at kræve øjeblikkelig lokal terapi, inklusive (men ikke begrænset til) en læsion på et anatomisk sted, hvor stigning i størrelse eller muligt behandlingsrelateret ødem kan udgøre en risiko for patienten (f. læsioner i hjernestammen). Patienter, der gennemgår lokal behandling for sådanne læsioner identificeret ved screening af kontrasthjerne-MR, kan stadig være berettiget til undersøgelsen baseret på kriterier beskrevet under CNS-inklusionskriterier 7b.
   3. Kendt eller samtidig leptomeningeal sygdom som dokumenteret af investigator.
   4. Løbende brug af kortikosteroider til kontrol af symptomer på hjernemetastaser ved en samlet daglig dosis på >2 mg dexamethason (eller tilsvarende).
   5. Dårligt kontrolleret (> 1/uge) generaliserede eller komplekse partielle anfald eller manifest neurologisk progression på grund af hjernemetastaser på trods af CNS-styret terapi.

8. Har klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige hjertebegivenheder, herunder et af følgende:

   1. Ventrikulær arytmi, der kræver behandling.
   2. Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
   3. Ukontrolleret hypertension (defineret som vedvarende systolisk blodtryk > 150 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mm Hg på antihypertensiv medicin).
   4. Enhver historie med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF).
   5. Anamnese med LVEF-fald under 50 % under eller efter tidligere trastuzumab-behandling eller anden kardiel toksicitet under tidligere trastuzumab-behandling, der nødvendiggjorde seponering af trastuzumab.
9. Få en diagnose af enhver anden malignitet inden for 3 år før inklusion, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller kolorektal.
10. Har tidligere haft allergiske reaktioner over for trastuzumab, vinorelbin eller tucatinib (eller forbindelser kemisk eller biologisk lignende), bortset fra grad 1 eller 2 infusionsrelaterede reaktioner på trastuzumab eller vinorelbin, som blev behandlet med succes.
11. Har besvær med at sluge tabletter, malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, resektion af mave eller tyndtarm eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. ulcerøse sygdomme).
12. Har positiv serologi for humant immundefektvirus (HIV), eller aktiv infektion for hepatitis B, hepatitis C eller har anden kendt kronisk leversygdom.
13. Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk (såsom neuropati grad 3-4) eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter vurderingen af investigator, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.

14. Er gravid, ammer eller planlægger en graviditet. Kvinder i den fødedygtige alder eller partnere til kvinder i den fødedygtige alder, medmindre aftale om at forblive afholdende eller brug af enkeltstående eller kombinerede ikke-hormonelle præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og for mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    1. Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
    2. Eksempler på ikke-hormonelle svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter tubal ligering, mandlig sterilisering (kun hvis han er den eneste partner og er blevet udført mindst 6 måneder før screening) og visse intrauterine anordninger.
    3. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder såsom et kondom og en cervikal hætte) kombineres for at opnå en fejlrate på < 1 % om året. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddrepende middel.
    4. Mandlige deltagere må ikke donere sæd under undersøgelsen og op til det ovenfor angivne tidsrum.