Eficácia e segurança da combinação de trastuzumabe mais TUCAtinibe mais viNorelbina em pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado não ressecável HER2-positivo (TrasTUCAN)

Critério de inclusão:

Os pacientes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se atenderem a todos os seguintes critérios:

1. Consentimento informado por escrito e assinado obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com pelo menos 18 anos de idade.
3. Disponibilidade de tecido tumoral de arquivo pré-tratamento fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) (de preferência o mais recente disponível), caso contrário, possibilidade de realizar uma biópsia, para realizar análises exploratórias de biomarcadores.
4. Status HER2-positivo documentado por determinação laboratorial local, preferencialmente na amostra de tumor FFPE mais recente disponível, de acordo com as diretrizes internacionais da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) válidas no momento do ensaio.
5. Terapia anterior com pelo menos dois regimes de tratamento anti-HER2 anteriores (em estágio inicial ou doença avançada). Taxanos prévios e trastuzumabe são obrigatórios. O tratamento prévio com pertuzumab, T-DM1, trastuzumab-deruxtecan e agentes anti-HER2 TKI é permitido.
6. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1, definida como pelo menos 1 lesão extra-óssea que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão.

7. A ressonância magnética cerebral (MRI) com contraste obrigatório deve ser realizada no início do estudo e os pacientes devem ter pelo menos um dos seguintes:

   1. Nenhuma evidência de metástases cerebrais.
   2. Metástases cerebrais não tratadas que não necessitam de terapia local imediata.

   3. Metástases cerebrais previamente tratadas.

      • As metástases cerebrais previamente tratadas com terapia local podem estar estáveis ​​desde o tratamento ou podem ter progredido desde a terapia anterior do sistema nervoso central (SNC), desde que não haja indicação clínica para novo tratamento imediato com terapia local.

      • Indivíduos tratados com terapia local do SNC para lesões recém-identificadas podem ser elegíveis para inscrição se todos os seguintes critérios forem atendidos:

        • O tempo desde a radiocirurgia estereotáxica (SRS) é de pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo, o tempo desde a radioterapia cerebral total (WBRT) é de pelo menos 3 semanas antes da primeira dose ou o tempo desde a ressecção cirúrgica é de pelo menos 4 semanas.
        • Outros locais de doença avaliáveis ​​estão presentes.
      • Registros relevantes de qualquer tratamento do SNC devem estar disponíveis para permitir a classificação de lesões-alvo e não-alvo.
8. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.

10. Função adequada de órgãos e medulas definida da seguinte forma:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobina ≥ 9g/dL (90g/L).
    4. Creatinina sérica ≤ 1,5x limite superior da faixa normal (LSN) ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min, calculada pelo método padrão da instituição.
    5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (≤ 3,0 x LSN se doença de Gilbert).
    6. Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT ≤ 3,0 x LSN (≤5,0 x LSN se houver metástases hepáticas).
    7. Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN se houver metástases ósseas ou hepáticas).
11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% medida por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
12. Teste de gravidez de urina ou soro negativo para mulheres com potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

Os pacientes serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Recebeu mais de 4 linhas de terapia sistêmica para localmente avançado ou MBC.
2. Ter recebido tratamento anterior com tucatinib, vinorelbina para agentes localmente avançados ou MBC ou anti-HER2 TKI se administrados menos de 12 meses antes da entrada no estudo.
3. Ter usado um forte inibidor de CYP3A4 ou CYP2C8 ou substrato de CYP3A dentro de 2 semanas, ou um forte indutor de CYP3A4 ou CYP2C8 dentro de 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (consulte o Anexo 2 do Protocolo para obter mais informações).
4. Necessitam de terapia com varfarina ou outros derivados cumarínicos (são permitidos anticoagulantes não cumarínicos).

5. Pacientes que receberam antes da inclusão:

   1. Qualquer agente experimental dentro de 4 semanas.
   2. Quimioterapia dentro de um período de tempo menor que a duração do ciclo usado para esse tratamento (por exemplo, < 3 semanas para fluorouracilo, doxorrubicina, epirrubicina ou < 1 semana para quimioterapia semanal).
   3. Terapia biológica (por exemplo, anticorpos): até 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
   4. Terapia endócrina: tamoxifeno ou inibidor de aromatase (IA) dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
   5. Corticosteróides dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. Nota: os seguintes usos de corticosteróides são permitidos a qualquer momento: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupções cutâneas), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares).
   6. Radioterapia dentro de 2 semanas (3 semanas se WBRT) antes de iniciar o tratamento do estudo (todos os efeitos tóxicos agudos devem ser resolvidos para NCI-CTCAE versão 5.0 grau <1, exceto toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador). Pacientes que receberam radioterapia anterior em >25% da medula óssea não são elegíveis, independentemente de quando foi administrado.
   7. Cirurgia de grande porte ou outra terapia anticancerígena não especificada anteriormente dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticâncer anterior ou procedimentos cirúrgicos para NCI-CTCAE versão 5.0 grau ≤ 1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não considerado um risco de segurança para o paciente a critério do investigador) é obrigatório.
6. São incapazes, por qualquer motivo, de se submeter à ressonância magnética do cérebro.

7. Ter qualquer um dos seguintes em relação à doença do SNC:

   1. Quaisquer lesões cerebrais não tratadas > 2 cm de tamanho.
   2. Qualquer lesão cerebral que necessite de terapia local imediata, incluindo (mas não se limitando a) uma lesão em um local anatômico onde o aumento de tamanho ou possível edema relacionado ao tratamento pode representar risco para o paciente (por exemplo, lesões do tronco cerebral). Os pacientes que se submetem a tratamento local para tais lesões identificadas por ressonância magnética cerebral de contraste ainda podem ser elegíveis para o estudo com base nos critérios descritos nos critérios de inclusão do SNC 7b.
   3. Doença leptomeníngea conhecida ou concomitante conforme documentada pelo investigador.
   4. Uso contínuo de corticosteroides para controle dos sintomas de metástases cerebrais em uma dose diária total > 2 mg de dexametasona (ou equivalente).
   5. Crises parciais generalizadas ou complexas mal controladas (> 1/semana) ou progressão neurológica manifesta devido a metástases cerebrais, apesar da terapia dirigida ao SNC.

8. Tiver doença cardíaca clinicamente significativa e não controlada e/ou eventos cardíacos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Arritmia ventricular que requer terapia.
   2. Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
   3. Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica persistente > 150 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg em medicamentos anti-hipertensivos).
   4. Qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática.
   5. História de declínio da FEVE abaixo de 50% durante ou após terapia anterior com trastuzumabe ou outra toxicidade cardíaca durante tratamento anterior com trastuzumabe que exigiu a descontinuação de trastuzumabe.
9. Ter um diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 3 anos antes da inclusão, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou carcinoma in situ do colo do útero ou colorretal.
10. Tem histórico de reações alérgicas a trastuzumabe, vinorelbina ou tucatinibe (ou compostos quimicamente ou biologicamente semelhantes), exceto para reações relacionadas à infusão de Grau 1 ou 2 a trastuzumabe ou vinorelbina que foram tratadas com sucesso.
11. Tem dificuldade em engolir comprimidos, síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ressecção do estômago ou intestino delgado ou doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doenças ulcerativas).
12. Ter sorologia positiva para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), ou infecção ativa para hepatite B, hepatite C ou ter outra doença hepática crônica conhecida.
13. Outra condição médica aguda ou crônica grave (como neuropatia grau 3-4) ou condição psiquiátrica ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.

14. Está grávida, amamentando ou planejando uma gravidez. Mulheres com potencial para engravidar ou parceiras de mulheres com potencial para engravidar, a menos que concordem em permanecer abstinentes ou usem métodos contraceptivos não hormonais únicos ou combinados que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e para pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento do estudo.

    1. A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    2. Exemplos de métodos anticoncepcionais não hormonais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura, esterilização masculina (somente se ele for o único parceiro e tiver sido realizada pelo menos 6 meses antes da triagem) e certos dispositivos intrauterinos.
    3. Alternativamente, dois métodos (por exemplo, dois métodos de barreira, como preservativo e capuz cervical) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha de < 1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida.
    4. Os participantes do sexo masculino não devem doar esperma durante o estudo e até o período de tempo especificado acima.