Effekt og sikkerhet av kombinasjonen av Trastuzumab Plus TUCAtinib Plus viNorelbin hos pasienter med HER2-positiv ikke-resektabel lokalt avansert eller metastatisk brystkreft (TrasTUCAN)

Inklusjonskriterier:

Pasienter er kun kvalifisert for å bli registrert i studien hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

1. Skriftlig og signert informert samtykke innhentet før en studiespesifikk prosedyre.
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter over 18 år.
3. Tilgjengelighet av forbehandlingsarkivformalin-fiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvev (fortrinnsvis det nyeste tilgjengelige), ellers mulighet for å utføre en biopsi, for å utføre utforskende biomarkøranalyser.
4. Dokumentert HER2-positiv status ved lokal laboratoriebestemmelse, fortrinnsvis på den nyeste tilgjengelige FFPE-svulstprøven, i henhold til internasjonale retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) som er gyldige på tidspunktet for analysen.
5. Tidligere behandling med minst to tidligere anti-HER2 behandlingsregimer (enten i tidlig stadium eller avansert sykdom). Tidligere taxaner og trastuzumab er obligatoriske. Tidligere behandling med pertuzumab, T-DM1, trastuzumab-deruxtecan og anti-HER2 TKI-midler er tillatt.
6. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier, definert som minst 1 ekstra-ossøs lesjon som kan måles nøyaktig i minst 1 dimensjon.

7. Obligatorisk kontrast hjernemagnetisk resonansavbildning (MRI) må utføres ved baseline og pasienter må ha minst ett av følgende:

   1. Ingen tegn på hjernemetastaser.
   2. Ubehandlede hjernemetastaser som ikke trenger umiddelbar lokal terapi.

   3. Tidligere behandlede hjernemetastaser.

      • Hjernemetastaser tidligere behandlet med lokal terapi kan enten være stabile siden behandlingen eller kan ha utviklet seg siden tidligere behandling med lokalt sentralnervesystem (CNS), forutsatt at det ikke er noen klinisk indikasjon for umiddelbar re-behandling med lokal terapi.

      • Forsøkspersoner behandlet med CNS lokal terapi for nylig identifiserte lesjoner kan være kvalifisert til å melde seg hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

        • Tiden siden stereotaktisk strålekirurgi (SRS) er minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen, tiden siden helhjernestrålebehandling (WBRT) er minst 3 uker før første dose, eller tiden siden kirurgisk reseksjon er minst 4 uker.
        • Andre steder med evaluerbar sykdom er tilstede.
      • Relevante registreringer av enhver CNS-behandling må være tilgjengelig for å tillate klassifisering av mål- og ikke-mållesjoner.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1.
9. Forventet levealder ≥ 12 uker.

10. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon definert som følger:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobin ≥ 9g/dL (90g/L).
    4. Serumkreatinin ≤ 1,5x øvre grense for normalområdet (ULN) eller estimert kreatininclearance ≥ 60 ml/min, beregnet ved bruk av standardmetoden for institusjonen.
    5. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN hvis Gilberts sykdom).
    6. Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT ≤ 3,0 x ULN (≤5,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede).
    7. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN (≤5,0 x ULN hvis ben- eller levermetastaser er tilstede).
11. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % målt ved multippel-gatede innsamlingsskanning (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
12. Negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

1. Har mottatt mer enn 4 linjer med systemisk terapi for lokalt avanserte eller MBC.
2. Har mottatt tidligere behandling med tucatinib, vinorelbin for lokalt avanserte eller MBC eller anti-HER2 TKI-midler hvis administrert mindre enn 12 måneder før studiestart.
3. Har brukt en sterk CYP3A4- eller CYP2C8-hemmer eller CYP3A-substrat innen 2 uker, eller en sterk CYP3A4- eller CYP2C8-induktor innen 5 dager før første dose av studiebehandlingen (se Protokollvedlegg 2 for mer informasjon).
4. Krever behandling med warfarin eller andre kumarinderivater (ikke-kumarinantikoagulanter er tillatt).

5. Pasienter som mottok før inkludering:

   1. Eventuelt undersøkelsesmiddel innen 4 uker.
   2. Kjemoterapi innen en tidsperiode som er kortere enn syklusvarigheten som brukes for den behandlingen (f. < 3 uker for fluorouracil, doksorubicin, epirubicin eller < 1 uke for ukentlig kjemoterapi).
   3. Biologisk terapi (f.eks. antistoffer): opptil 4 uker før start av studiebehandling.
   4. Endokrin behandling: tamoksifen eller aromatasehemmer (AI) innen 2 uker før start av studiebehandling.
   5. Kortikosteroider innen 2 uker før start av studiebehandling. Merk: følgende bruk av kortikosteroider er tillatt til enhver tid: enkeltdoser, topiske applikasjoner (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære).
   6. Strålebehandling innen 2 uker (3 uker hvis WBRT) før start av studiebehandling (alle akutte toksiske effekter må løses til NCI-CTCAE versjon 5.0 grad <1, bortsett fra toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter utrederens skjønn). Pasienter som tidligere har fått strålebehandling til >25 % av benmargen er ikke kvalifisert uavhengig av når den ble administrert.
   7. Større kirurgi eller annen kreftbehandling som ikke tidligere er spesifisert innen 4 uker før start av studiebehandling, oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere kreftbehandling eller kirurgiske prosedyrer til NCI-CTCAE versjon 5.0 grad ≤ 1 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter utrederens skjønn) er obligatorisk.
6. Er av noen grunn ikke i stand til å gjennomgå MR av hjernen.

7. Har noen av følgende med hensyn til CNS-sykdom:

   1. Eventuelle ubehandlede hjernelesjoner >2 cm i størrelse.
   2. Enhver hjernelesjon som antas å kreve umiddelbar lokal terapi, inkludert (men ikke begrenset til) en lesjon på et anatomisk sted der økning i størrelse eller mulig behandlingsrelatert ødem kan utgjøre en risiko for pasienten (f.eks. lesjoner i hjernestammen). Pasienter som gjennomgår lokal behandling for slike lesjoner identifisert ved screening av kontrasthjerne-MR kan fortsatt være kvalifisert for studien basert på kriteriene beskrevet under CNS-inklusjonskriterier 7b.
   3. Kjent eller samtidig leptomeningeal sykdom som dokumentert av etterforskeren.
   4. Pågående bruk av kortikosteroider for kontroll av symptomer på hjernemetastaser ved en total daglig dose på >2 mg deksametason (eller tilsvarende).
   5. Dårlig kontrollert (> 1/uke) generaliserte eller komplekse partielle anfall eller manifest nevrologisk progresjon på grunn av hjernemetastaser til tross for CNS-rettet terapi.

8. Har klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylige hjertehendelser, inkludert noen av følgende:

   1. Ventrikulær arytmi som krever behandling.
   2. Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.
   3. Ukontrollert hypertensjon (definert som vedvarende systolisk blodtrykk > 150 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mm Hg på antihypertensive medisiner).
   4. Enhver historie med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF).
   5. Anamnese med LVEF-nedgang under 50 % under eller etter tidligere trastuzumab-behandling eller annen kardiologisk toksisitet under tidligere trastuzumab-behandling som gjorde det nødvendig å seponere trastuzumab.
9. Ha en diagnose av annen malignitet innen 3 år før inkludering, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ i livmorhalsen eller kolorektal.
10. Har en historie med allergiske reaksjoner på trastuzumab, vinorelbin eller tucatinib (eller forbindelser kjemisk eller biologisk lignende), bortsett fra grad 1 eller 2 infusjonsrelaterte reaksjoner på trastuzumab eller vinorelbin som ble behandlet med hell.
11. Har problemer med å svelge tabletter, malabsorpsjonssyndrom, sykdom som påvirker gastrointestinal funksjon betydelig, reseksjon av mage eller tynntarm, eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. ulcerøse sykdommer).
12. Har positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV), eller aktiv infeksjon for hepatitt B, hepatitt C eller har annen kjent kronisk leversykdom.
13. Annen alvorlig akutt eller kronisk medisinsk (som nevropati grad 3-4) eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av studiebehandling eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter vurdering av studien. etterforsker, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien.

14. Er gravid, ammer eller planlegger graviditet. Kvinner i fertil alder eller partnere til kvinner i fertil alder, med mindre avtale om å forbli avholdende eller bruk av enkle eller kombinerte ikke-hormonelle prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i behandlingsperioden og for minst 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

    1. Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    2. Eksempler på ikke-hormonelle prevensjonsmetoder med en sviktprosent på < 1 % per år inkluderer tubal ligering, mannlig sterilisering (bare hvis han er den eneste partneren og har blitt utført minst 6 måneder før screening), og visse intrauterine enheter.
    3. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder som kondom og cervikalhette) kombineres for å oppnå en feilrate på < 1 % per år. Barrieremetoder må alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel.
    4. Mannlige deltakere må ikke donere sæd under studien og inntil tidsperioden spesifisert ovenfor.