Skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia trastuzumabu plus TUCAtinib plus viNorelbina u pacjentów z HER2-dodatnim nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami (TrasTUCAN)

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

1. Pisemna i podpisana świadoma zgoda uzyskana przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat.
3. Dostępność archiwalnej tkanki nowotworowej utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE) przed leczeniem (najlepiej najnowszej dostępnej), w przeciwnym razie możliwość wykonania biopsji w celu przeprowadzenia rozpoznawczej analizy biomarkerów.
4. Udokumentowany status HER2-dodatni na podstawie lokalnego oznaczenia laboratoryjnego, najlepiej na podstawie najnowszej dostępnej próbki guza FFPE, zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) obowiązującymi w czasie wykonywania testu.
5. Wcześniejsza terapia z co najmniej dwoma wcześniejszymi schematami leczenia anty-HER2 (we wczesnym stadium lub zaawansowanej chorobie). Wcześniejsze taksany i trastuzumab są obowiązkowe. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie pertuzumabem, T-DM1, trastuzumabem-derukstekanem i lekami anty-HER2 TKI.
6. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, zdefiniowana jako co najmniej 1 zmiana pozakostna, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze.

7. Obowiązkowe kontrastowe obrazowanie rezonansu magnetycznego mózgu (MRI) musi być wykonane na początku badania, a pacjenci muszą mieć co najmniej jedno z poniższych:

   1. Brak śladów przerzutów do mózgu.
   2. Nieleczone przerzuty do mózgu niewymagające natychmiastowej terapii miejscowej.

   3. Wcześniej leczone przerzuty do mózgu.

      • Przerzuty do mózgu leczone wcześniej terapią miejscową mogą być stabilne od czasu leczenia lub mogą się rozwijać od czasu wcześniejszego leczenia miejscowego ośrodkowego układu nerwowego (OUN), pod warunkiem, że nie ma klinicznych wskazań do natychmiastowego ponownego leczenia terapią miejscową.

      • Pacjenci leczeni miejscową terapią OUN z powodu nowo zidentyfikowanych zmian mogą kwalifikować się do włączenia, jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

        • Czas od radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) wynosi co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leczenia, czas od radioterapii całego mózgu (WBRT) wynosi co najmniej 3 tygodnie przed pierwszą dawką lub czas od resekcji chirurgicznej wynosi co najmniej 4 tygodnie.
        • Obecne są inne ogniska choroby, które można ocenić.
      • Aby umożliwić klasyfikację zmian docelowych i niedocelowych, muszą być dostępne odpowiednie zapisy każdego leczenia OUN.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.

10. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku zdefiniowana w następujący sposób:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l).
    2. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (100x109/l).
    3. Hemoglobina ≥ 9g/dl (90g/l).
    4. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x górna granica normy (GGN) lub szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min obliczony przy użyciu metody standardowej dla danej instytucji.
    5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (≤ 3,0 x GGN w przypadku choroby Gilberta).
    6. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i (lub) aminotransferaza alaninowa (AlAT ≤ 3,0 x GGN (≤5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby).
    7. Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN (≤5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do kości lub wątroby).
11. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% mierzona za pomocą skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
12. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Otrzymali więcej niż 4 linie terapii systemowej dla miejscowo zaawansowanego lub MBC.
2. Otrzymali wcześniej leczenie tukatynibem, winorelbiną w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub MBC lub środkami anty-HER2 TKI, jeśli podano je mniej niż 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
3. stosowali silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C8 lub substrat CYP3A w ciągu 2 tygodni lub silny induktor CYP3A4 lub CYP2C8 w ciągu 5 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (więcej informacji w załączniku 2 do protokołu).
4. Wymagają leczenia warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny (antykoagulanty inne niż kumaryna są dozwolone).

5. Pacjenci, którzy otrzymali przed włączeniem:

   1. Każdy agent śledczy w ciągu 4 tygodni.
   2. Chemioterapia w okresie krótszym niż czas trwania cyklu zastosowanego do tego leczenia (np. < 3 tygodnie dla fluorouracylu, doksorubicyny, epirubicyny lub < 1 tydzień dla cotygodniowej chemioterapii).
   3. Terapia biologiczna (np. przeciwciała): do 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   4. Terapia hormonalna: tamoksyfen lub inhibitor aromatazy (AI) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   5. Kortykosteroidy w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uwaga: następujące zastosowania kortykosteroidów są dozwolone w dowolnym momencie: pojedyncze dawki, aplikacje miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub iniekcje miejscowe (np. dostawowe).
   6. Radioterapia w ciągu 2 tygodni (3 tygodnie w przypadku WBRT) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (wszystkie ostre skutki toksyczne muszą zostać rozwiązane do stopnia <1 wg NCI-CTCAE wersja 5.0, z wyjątkiem toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta). Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię do >25% szpiku kostnego, nie kwalifikują się, niezależnie od tego, kiedy została podana.
   7. Poważna operacja lub inna terapia przeciwnowotworowa, której wcześniej nie określono w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub zabiegów chirurgicznych do stopnia ≤ 1 wg NCI-CTCAE w wersji 5.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności uznana przez badacza za zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta) jest obowiązkowa.
6. Nie mogą z jakiegokolwiek powodu poddać się rezonansowi magnetycznemu mózgu.

7. Mieć którekolwiek z poniższych w odniesieniu do choroby OUN:

   1. Wszelkie nieleczone zmiany w mózgu o wielkości >2 cm.
   2. Wszelkie zmiany w mózgu, które mogą wymagać natychmiastowej terapii miejscowej, w tym (między innymi) zmiany w miejscach anatomicznych, których powiększenie lub możliwy obrzęk związany z leczeniem mogą stanowić zagrożenie dla pacjenta (np. uszkodzenia pnia mózgu). Pacjenci poddawani leczeniu miejscowemu z powodu takich zmian stwierdzonych za pomocą przesiewowego MRI mózgu z kontrastem mogą nadal kwalifikować się do badania na podstawie kryteriów opisanych w punkcie 7b kryteriów włączenia do OUN.
   3. Znana lub współistniejąca choroba opon mózgowych udokumentowana przez badacza.
   4. Ciągłe stosowanie kortykosteroidów w celu opanowania objawów przerzutów do mózgu w całkowitej dawce dobowej >2 mg deksametazonu (lub równoważnej).
   5. Słabo kontrolowane (> 1/tydz.) uogólnione lub złożone napady częściowe lub wyraźny postęp neurologiczny z powodu przerzutów do mózgu pomimo leczenia ukierunkowanego na OUN.

8. Mają klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobę serca i/lub niedawno przebyte incydenty sercowe, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Arytmia komorowa wymagająca leczenia.
   2. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   3. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi > 150 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mm Hg przy stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych).
   4. Jakakolwiek historia objawowej zastoinowej niewydolności serca (CHF).
   5. Spadek LVEF poniżej 50% w wywiadzie w trakcie lub po uprzednim leczeniu trastuzumabem lub inne objawy kardiotoksyczności podczas wcześniejszego leczenia trastuzumabem, które wymagały przerwania leczenia trastuzumabem.
9. Mieć zdiagnozowany jakikolwiek inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed włączeniem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub jelita grubego.
10. u pacjenta występowały w przeszłości reakcje alergiczne na trastuzumab, winorelbinę lub tukatynib (lub związki chemicznie lub biologicznie podobne), z wyjątkiem reakcji stopnia 1. lub 2. związanych z infuzją trastuzumabu lub winorelbiny, które zostały skutecznie opanowane.
11. Mają trudności z połykaniem tabletek, zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub czynna choroba zapalna jelit (np. choroba wrzodowa).
12. Mieć pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub aktywną infekcję wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub inną znaną przewlekłą chorobę wątroby.
13. Inne poważne ostre lub przewlekłe stany medyczne (takie jak neuropatia stopnia 3-4) lub psychiatryczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem leku w ramach badania lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uczyniłoby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.

14. Jesteś w ciąży, karmisz piersią lub planujesz ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym lub partnerzy kobiet w wieku rozrodczym, chyba że zgodzą się na zachowanie abstynencji lub stosowanie pojedynczej lub złożonej niehormonalnej metody antykoncepcji, co skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.

    1. Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
    2. Przykłady niehormonalnych metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują podwiązanie jajowodów, sterylizację męską (tylko jeśli jest on jedynym partnerem i została przeprowadzona co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) oraz niektóre wkładki wewnątrzmaciczne.
    3. Alternatywnie można połączyć dwie metody (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek naszyjkowy), aby osiągnąć odsetek niepowodzeń < 1% rocznie. Metody barierowe zawsze muszą być uzupełnione o środek plemnikobójczy.
    4. Uczestnikom płci męskiej nie wolno oddawać nasienia podczas badania i do czasu określonego powyżej.