Efficacia e sicurezza dell'associazione di Trastuzumab Plus TUCAtinib Plus viNorelbine in pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato non resecabile HER2-positivo (TrasTUCAN)

Criterio di inclusione:

I pazienti possono essere arruolati nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Consenso informato scritto e firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni di età.
3. Disponibilità di tessuto tumorale archiviato in formalina fissata in paraffina (FFPE) pre-trattamento (preferibilmente il più recente disponibile), altrimenti possibilità di eseguire una biopsia, per effettuare analisi esplorative di biomarcatori.
4. Stato HER2 positivo documentato mediante determinazione del laboratorio locale, preferibilmente sul più recente campione di tumore FFPE disponibile, secondo le linee guida internazionali dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) valide al momento del test.
5. Terapia precedente con almeno due precedenti regimi di trattamento anti-HER2 (in fase iniziale o malattia avanzata). I precedenti taxani e trastuzumab sono obbligatori. È consentito un precedente trattamento con pertuzumab, T-DM1, trastuzumab-deruxtecan e agenti TKI anti-HER2.
6. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, definita come almeno 1 lesione extra-ossea che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione.

7. La risonanza magnetica cerebrale (MRI) obbligatoria con mezzo di contrasto deve essere eseguita al basale e i pazienti devono avere almeno uno dei seguenti:

   1. Nessuna evidenza di metastasi cerebrali.
   2. Metastasi cerebrali non trattate che non necessitano di terapia locale immediata.

   3. Metastasi cerebrali precedentemente trattate.

      • Le metastasi cerebrali precedentemente trattate con terapia locale possono essere stabili dopo il trattamento o possono essere progredite dopo una precedente terapia locale del sistema nervoso centrale (SNC), a condizione che non vi siano indicazioni cliniche per un immediato ritrattamento con terapia locale.

      • I soggetti trattati con terapia locale del SNC per lesioni di nuova identificazione possono essere ammessi all'arruolamento se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

        • Il tempo trascorso dalla radiochirurgia stereotassica (SRS) è di almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio, il tempo trascorso dalla radioterapia dell'intero cervello (WBRT) è di almeno 3 settimane prima della prima dose o il tempo trascorso dalla resezione chirurgica è di almeno 4 settimane.
        • Sono presenti altre sedi di malattia valutabile.
      • Devono essere disponibili registrazioni pertinenti di qualsiasi trattamento del SNC per consentire la classificazione delle lesioni bersaglio e non bersaglio.
8. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

10. Adeguata funzione degli organi e del midollo definita come segue:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).
    3. Emoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L).
    4. Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo normale (ULN) o clearance della creatinina stimata ≥ 60 mL/min calcolata utilizzando il metodo standard per l'istituto.
    5. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN se malattia di Gilbert).
    6. Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT ≤ 3,0 x ULN (≤5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche).
    7. Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤5,0 x ULN se sono presenti metastasi ossee o epatiche).
11. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% misurata mediante scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).
12. Test di gravidanza su siero o urina negativo per donne in età fertile.

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. - Hanno ricevuto più di 4 linee di terapia sistemica per MBC localmente avanzato.
2. - Aver ricevuto un precedente trattamento con tucatinib, vinorelbina per agenti localmente avanzati o MBC o anti-HER2 TKI se somministrati meno di 12 mesi prima dell'ingresso nello studio.
3. - Avere utilizzato un forte inibitore del CYP3A4 o CYP2C8 o un substrato del CYP3A entro 2 settimane o un forte induttore del CYP3A4 o CYP2C8 entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (vedere l'allegato 2 del protocollo per ulteriori informazioni).
4. Richiede terapia con warfarin o altri derivati ​​cumarinici (sono consentiti anticoagulanti non cumarinici).

5. Pazienti che hanno ricevuto prima dell'inclusione:

   1. Qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane.
   2. Chemioterapia entro un periodo di tempo inferiore alla durata del ciclo utilizzato per quel trattamento (ad es. < 3 settimane per fluorouracile, doxorubicina, epirubicina o < 1 settimana per chemioterapia settimanale).
   3. Terapia biologica (ad esempio, anticorpi): fino a 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
   4. Terapia endocrina: tamoxifene o inibitore dell'aromatasi (AI) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
   5. Corticosteroidi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Nota: i seguenti usi di corticosteroidi sono consentiti in qualsiasi momento: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).
   6. Radioterapia entro 2 settimane (3 settimane se WBRT) prima dell'inizio del trattamento in studio (tutti gli effetti tossici acuti devono essere risolti al grado NCI-CTCAE versione 5.0 <1, ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore). I pazienti che hanno ricevuto in precedenza una radioterapia >25% del midollo osseo non sono idonei indipendentemente da quando è stata somministrata.
   7. Chirurgia maggiore o altra terapia antitumorale non precedentemente specificata entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie antitumorali o procedure chirurgiche al grado NCI-CTCAE versione 5.0 ≤ 1 (eccetto alopecia o altre tossicità non considerato un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore) è obbligatorio.
6. Non sono in grado per nessun motivo di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale.

7. Avere una delle seguenti condizioni per quanto riguarda la malattia del sistema nervoso centrale:

   1. Qualsiasi lesione cerebrale non trattata di dimensioni >2 cm.
   2. Qualsiasi lesione cerebrale che si ritiene richieda una terapia locale immediata, inclusa (ma non limitata a) una lesione in un sito anatomico in cui l'aumento delle dimensioni o il possibile edema correlato al trattamento possono rappresentare un rischio per il paziente (ad es. lesioni del tronco encefalico). I pazienti che si sottopongono a trattamento locale per tali lesioni identificate dalla risonanza magnetica cerebrale con contrasto di screening possono ancora essere ammissibili allo studio in base ai criteri descritti nei criteri di inclusione del sistema nervoso centrale 7b.
   3. Malattia leptomeningea nota o concomitante come documentata dallo sperimentatore.
   4. Uso continuativo di corticosteroidi per il controllo dei sintomi delle metastasi cerebrali a una dose giornaliera totale di > 2 mg di desametasone (o equivalente).
   5. Crisi parziali generalizzate o complesse scarsamente controllate (> 1/settimana) o progressione neurologica manifesta dovuta a metastasi cerebrali nonostante la terapia diretta al SNC.

8. Avere una cardiopatia clinicamente significativa, non controllata e/o eventi cardiaci recenti tra cui uno dei seguenti:

   1. Aritmia ventricolare che richiede terapia.
   2. Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
   3. Ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica persistente > 150 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg con farmaci antipertensivi).
   4. Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF).
   5. Storia di declino della LVEF al di sotto del 50% durante o dopo una precedente terapia con trastuzumab o altra tossicità cardiaca durante un precedente trattamento con trastuzumab che ha richiesto l'interruzione di trastuzumab.
9. Avere una diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 3 anni prima dell'inclusione, ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice o del colon-retto.
10. Avere una storia di reazioni allergiche a trastuzumab, vinorelbina o tucatinib (o composti chimicamente o biologicamente simili), ad eccezione delle reazioni correlate all'infusione di grado 1 o 2 a trastuzumab o vinorelbina che sono state gestite con successo.
11. Difficoltà a deglutire le compresse, sindrome da malassorbimento, malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o malattia infiammatoria intestinale attiva (ad es. Malattie ulcerative).
12. Avere una sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o un'infezione attiva per l'epatite B, l'epatite C o avere altre malattie epatiche croniche note.
13. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche (come la neuropatia di grado 3-4) o psichiatriche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio del investigatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.

14. Sei incinta, stai allattando o stai pianificando una gravidanza. Donne in età fertile o partner di donne in età fertile, a meno che non accettino di mantenere l'astinenza o l'uso di metodi contraccettivi singoli o combinati non ormonali che si traducano in un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    1. L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermica o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
    2. Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile (solo se è l'unico partner ed è stata eseguita almeno 6 mesi prima dello screening) e alcuni dispositivi intrauterini.
    3. In alternativa, due metodi (ad esempio, due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento < 1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida.
    4. I partecipanti di sesso maschile non devono donare sperma durante lo studio e fino al periodo di tempo sopra specificato.