A Trastuzumab Plus TUCAtinib Plus viNorelbine kombináció hatékonysága és biztonságossága HER2-pozitív, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél (TrasTUCAN)

Bevételi kritériumok:

A betegek csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha megfelelnek az alábbi kritériumoknak:

1. Írásbeli és aláírt, tájékozott beleegyezés, amelyet bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt szereztek meg.
2. Legalább 18 éves férfi vagy nőbeteg.
3. A kezelés előtti archív Formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) daganatszövet (lehetőleg a legfrissebb) rendelkezésre állása, egyébként lehetőség biopszia elvégzésére, feltáró biomarker elemzések elvégzésére.
4. Dokumentált HER2-pozitív státusz helyi laboratóriumi meghatározással, lehetőleg a legfrissebb elérhető FFPE tumormintán, az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) nemzetközi irányelvei szerint, amelyek a vizsgálat időpontjában érvényesek voltak.
5. Korábbi kezelés legalább két korábbi HER2-ellenes kezeléssel (korai stádiumban vagy előrehaladott betegségben). Az előzetes taxánok és a trastuzumab kötelező. Előzetes pertuzumab, T-DM1, trastuzumab-deruxtecan és anti-HER2 TKI szerekkel végzett kezelés megengedett.
6. Mérhető betegség a RECIST 1.1 kritériumok szerint, legalább 1 csonton kívüli elváltozásként definiálva, amely legalább 1 dimenzióban pontosan mérhető.

7. A kötelező kontrasztos agyi mágneses rezonancia képalkotást (MRI) a kiinduláskor el kell végezni, és a betegeknek rendelkezniük kell az alábbiak legalább egyikével:

   1. Nincs bizonyíték az agyi áttétekre.
   2. Kezeletlen agyi metasztázisok, amelyek nem igényelnek azonnali helyi kezelést.

   3. Korábban kezelt agyi áttétek.

      • A korábban helyi terápiával kezelt agyi metasztázisok vagy stabilak lehetnek a kezelés óta, vagy előrehaladtak a korábbi helyi központi idegrendszeri (CNS) kezelés óta, feltéve, hogy nincs klinikai javallat az azonnali, helyi terápiával történő ismételt kezelésre.

      • Az újonnan azonosított elváltozások miatt helyi központi idegrendszeri terápiával kezelt alanyok jogosultak lehetnek a felvételre, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

        • A sztereotaxiás sugársebészet (SRS) óta eltelt idő legalább 1 héttel a vizsgálati kezelés első dózisa előtt, az egész agy sugárkezelése (WBRT) óta eltelt idő legalább 3 hét az első adag előtt, vagy a sebészeti reszekció óta eltelt idő legalább 4 hét.
        • Más, értékelhető betegség helyei is jelen vannak.
      • A központi idegrendszeri kezelések vonatkozó nyilvántartásainak rendelkezésre kell állniuk, hogy lehetővé tegyék a cél- és nem célléziók osztályozását.
8. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményének állapota ≤ 1.
9. Várható élettartam ≥ 12 hét.

10. Megfelelő szervi és csontvelői funkció a következők szerint:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobin ≥ 9g/dL (90g/l).
    4. A szérum kreatinin ≤ a normál tartomány felső határának 1,5-szöröse (ULN) vagy a becsült kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc, az intézmény standard módszerével számítva.
    5. A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN Gilbert-kór esetén).
    6. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és/vagy alanin-aminotranszferáz (ALT ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen).
    7. Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, ha csont- vagy májmetasztázisok vannak jelen).
11. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% többszörös kapuzású felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) mérve.
12. Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél.

Kizárási kritériumok:

A betegeket kizárják a vizsgálatból, ha megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:

1. Több mint 4 sor szisztémás terápiát kaptak lokálisan előrehaladott vagy MBC kezelésére.
2. Korábban tukatinibbel, vinorelbinnel lokálisan előrehaladott vagy MBC vagy anti-HER2 TKI szerek kezelésében részesültek, ha a vizsgálatba való belépés előtt kevesebb mint 12 hónappal adták be.
3. Használt erős CYP3A4 vagy CYP2C8 inhibitort vagy CYP3A szubsztrátot 2 héten belül, vagy erős CYP3A4 vagy CYP2C8 induktort 5 napon belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt (további információért lásd a 2. jegyzőkönyv mellékletet).
4. Warfarinnal vagy más kumarin-származékokkal történő terápia szükséges (nem kumarin antikoagulánsok megengedettek).

5. Azok a betegek, akik a felvétel előtt:

   1. Bármely vizsgáló ügynök 4 héten belül.
   2. A kemoterápia olyan időtartamon belül, amely rövidebb, mint az adott kezeléshez használt ciklus időtartama (pl. < 3 hét fluorouracil, doxorubicin, epirubicin vagy < 1 hét heti kemoterápia esetén).
   3. Biológiai terápia (pl. antitestek): legfeljebb 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
   4. Endokrin terápia: tamoxifen vagy aromatáz inhibitor (AI) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül.
   5. Kortikoszteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Megjegyzés: a kortikoszteroidok következő alkalmazásai bármikor megengedettek: egyszeri adagok, helyi alkalmazások (például kiütések esetén), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek esetén), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. intraartikulárisan).
   6. Sugárterápia 2 héten belül (WBRT esetén 3 hét) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt (valamennyi akut toxikus hatást az NCI-CTCAE 5.0 verzió 5.0 verziójának <1-es fokozatára kell feloldani, kivéve azokat a toxicitásokat, amelyeket a vizsgáló döntése szerint nem tekintenek biztonsági kockázatnak a beteg számára). Azok a betegek, akik korábban a csontvelő 25%-ánál részesültek sugárkezelésben, nem jogosultak arra, hogy mikor alkalmazták.
   7. Jelentős műtét vagy más rákellenes terápia, amelyet korábban nem határoztak meg a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, A korábbi rákellenes terápia vagy sebészeti eljárások összes akut toxikus hatásának feloldása az NCI-CTCAE 5.0 verzió 5.0-s fokozatára ≤ 1 (kivéve alopecia és egyéb toxicitások a vizsgáló döntése szerint nem tekinthető biztonsági kockázatnak a beteg számára) kötelező.
6. Bármilyen okból nem végezhetnek agyi MRI-t.

7. A központi idegrendszeri betegséggel kapcsolatban a következők bármelyike ​​van:

   1. 2 cm-nél nagyobb méretű kezeletlen agyi elváltozások.
   2. Bármilyen agyi elváltozás, amelyről úgy gondolják, hogy azonnali helyi kezelést igényel, beleértve (de nem kizárólagosan) az anatómiai hely elváltozását, ahol a méretnövekedés vagy az esetleges kezeléssel összefüggő ödéma kockázatot jelenthet a páciensre (pl. agytörzsi elváltozások). Azok a betegek, akik helyi kezelésen esnek át a kontrasztos agyi MRI szűréssel azonosított ilyen elváltozások miatt, továbbra is jogosultak lehetnek a vizsgálatra a 7b. központi idegrendszeri felvételi kritériumban leírt kritériumok alapján.
   3. A vizsgáló által dokumentált ismert vagy egyidejű leptomeningealis betegség.
   4. Kortikoszteroidok folyamatos alkalmazása az agyi metasztázisok tüneteinek szabályozására >2 mg dexametazon (vagy azzal egyenértékű) napi teljes dózisban.
   5. Gyengén kontrollált (> 1/hét) generalizált vagy összetett parciális rohamok vagy agyi metasztázisok miatti manifeszt neurológiai progresszió, a központi idegrendszerre irányított terápia ellenére.

8. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegsége és/vagy a közelmúltban szívbetegsége van, beleértve a következők bármelyikét:

   1. Kezelést igénylő kamrai aritmia.
   2. Szívinfarktus vagy instabil angina a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül.
   3. Nem kontrollált magas vérnyomás (amelynek meghatározása szerint tartós szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm vérnyomáscsökkentő gyógyszerek mellett).
   4. Bármilyen anamnézisben szereplő tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (CHF).
   5. Az anamnézisben szereplő LVEF 50% alá csökkenése a korábbi trastuzumab-kezelés alatt vagy után, vagy egyéb szívtoxicitás a korábbi trastuzumab-kezelés során, amely a trastuzumab-kezelés leállítását tette szükségessé.
9. Bármilyen más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak a felvételt megelőző 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, illetve in situ méhnyak- vagy vastagbélrákot.
10. A kórtörténetben előfordult allergiás reakció a trastuzumabbal, vinorelbinnel vagy tukatinibbel (vagy kémiailag vagy biológiailag hasonló vegyületekkel) szemben, kivéve a trastuzumab vagy vinorelbin 1. vagy 2. fokozatú infúzióval kapcsolatos reakcióit, amelyeket sikeresen kezeltek.
11. Nehézségei vannak a tabletták lenyelésében, felszívódási zavar szindróma, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, a gyomor vagy a vékonybél reszekciója, vagy aktív gyulladásos bélbetegség (pl. fekélyes betegségek).
12. Pozitív szerológiája van a humán immunhiány vírusra (HIV), vagy aktív hepatitis B-re, hepatitis C-re, vagy más ismert krónikus májbetegsége van.
13. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi (például 3-4. fokozatú neuropátia) vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését és a vizsgáló, alkalmatlanná tenné a pácienst ebbe a vizsgálatba.

14. Terhes, szoptat vagy terhességet tervez. Fogamzóképes korú nők vagy fogamzóképes korban lévő nők partnerei, kivéve, ha beleegyeznek az absztinens abbahagyásába, vagy olyan egyszeri vagy kombinált nem hormonális fogamzásgátló módszereket alkalmaznak, amelyek a kezelési időszak alatt évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek. legalább 7 hónappal a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.

    1. Az absztinencia csak akkor fogadható el, ha az összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
    2. Nem hormonális fogamzásgátló módszerek, amelyek sikertelensége évi 1% alatt van, például a petevezeték lekötése, a férfi sterilizálás (csak abban az esetben, ha ő az egyetlen partner, és legalább 6 hónappal a szűrést megelőzően elvégezték), és bizonyos méhen belüli eszközök.
    3. Alternatív megoldásként két módszer (például két gátló módszer, például óvszer és nyaksapka) kombinálható, hogy elérje az évi 1%-nál kisebb meghibásodási arányt. A gát módszereket mindig ki kell egészíteni spermicid alkalmazásával.
    4. A férfi résztvevők nem adhatnak spermát a vizsgálat során és a fent meghatározott időtartamig.